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BioPharmAnalyses n°139 – Special Biosimilaires
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BioPharmAnalyses n°139 – Special Biosimilaires

SOMMAIRE

Alors que Sandoz vient d’obtenir le feu vert pour la commmercialisation du premier biosimilaire d’Enbrel® (etanercept) aux Etats­Unis, BioPharmAnalyses vous propose pour son numéro de rentrée un bilan des principaux biosimilaires autorisés ou en cours de développement en Europe et aux Etats­Unis et développe quelques unes des initiatives prises récemment par les acteurs majeurs du secteur.

 

FOCUS

  • Sandoz commercialisera le premier biosimilaire d’Enbrel® autorisé aux Etats­Unis
  • Biosimilaires d’Enbrel® (etanercept)
  • Biosimilaires d’Avastin® (bevacizumab)
  • Biosimilaires d’Erbitux® (cetuximab)
  • Biosimilaires d’Herceptin® (trastuzumab)
  • Biosimilaires d’Humira® (adalimumab)
  • Biosimilaires d’insulines
  • Biosimilaires de Lucentis® (ranibizumab)
  • Biosimilaires de Mabthera®/Rituxan® (rituximab)
  • Biosimilaires de Neulasta® (pegfilgrastim)
  • Biosimilaires d’Orencia® (abatacept)
  • Biosimilaires de Prolia® (denosumab)
  • Biosimilaires de Remicade® (infliximab)
  • Quelques autres biosimilaires en développement
  • Quelques mouvements récents dans le secteur des biosimilaires Les médicaments biosimilaires autorisés aux Etats­Unis
  • Les médicaments biosimilaires autorisés en Europe

 

Sandoz commercialisera le premier biosimilaire d’Enbrel® autorisé aux Etats­Unis

Fin août, la FDA a donné son feu vert à la commercialisation d’Erelzi® de Sandoz. Le produit développé par le groupe suisse devient le premier biosimilaire d’Enbrel® (etanercept) approuvé aux Etats­Unis. Le produit est autorisé dans l’ensemble des indications pour lesquels l’anti­TNF alpha d’Amgen et Pfizer a déjà été approuvé, à savoir la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite juvénile idiopathique, le rhumatisme psoriasique, la spondylite ankylosante et le psoriasis. Il est aussi en cours d’évaluation en Europe, où un premier biosimilaire d’Enbrel®, Brenzis/Benepali® (SB4) est déjà autorisé depuis janvier dernier. Développé par la joint­venture associant Biogen et Samsung Biologics, Samsung Bioepis, ce dernier a aussi été approuvé en République de Corée depuis septembre 2015.

Erelzi® devient le deuxième biosimilaire de Sandoz autorisé aux Etats­Unis après Zarzio®/Zarxio® (filgrastim), autorisé en mars 2015 pour le traitement des neutropénies chez les patients suivant une chimiothérapie anticancéreuse. Au total, Sandoz commercialise dorénavant quatre biosimilaires, les trois autres étant Omnitrope® (somatropine) pour le traitement des retards de croissance, Binocrit® (époétine alpha) pour l’anémie associée à l’insuffisance rénale chronique (IRC), Zarzio®/Zarxio® (filgrastim) pour la réduction de la durée et de l’incidence des neutropénies chez les patients traités par une chimiothérapie anticancéreuse. D’ici 2017, le groupe prévoit le dépôt de onze demandes d’AMM pour des biosimilaires, l’objectif étant de lancer cinq biosimilaires d’ici 2020 sur les principaux marchés. Six dossiers ont d’ores et déjà été déposés.

 

Biosimilaires d’Enbrel® (etanercept)

Enbrel® (etanercept) est une protéine de fusion inhibibant la fixation du facteur de nécrose des tumeurs (TNF α). Ce médicament est issu d’Immunex, biotech américaine rachetée par Amgen en 2002, qui l’a développé et le commercialise avec Pfizer. Enbrel® a été autorisé pour la première fois en 1998 aux Etats­Unis et en 2000 en Europe pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez des patients intolérants ou résistants au méthotrexate. Depuis ce premier feu vert, ses indications ont été élargies au traitement de la polyarthrite rhumatoïde grave chez des malades n’ayant jamais été traités par le méthotrexate, de l’arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondylarthrite axiale non radiographique et du psoriasis en plaques. Les brevets couvrant Enbrel® ont expiré en août 2015 en Europe tandis qu’aux Etats­Unis, le médicament reste protégé jusqu’en 2028. Les ventes d’Enbrel® ont atteint 5,36 milliards de $ pour Amgen et 3,3 milliards de $ pour Pfizer en 2015.

Après Brenzis/Benepali® et Erelzi®, une troisième version développée par l’américain Coherus Bioscience, le CHS­0214 devrait faire l’objet d’une demande d’AMM en Europe d’ici la fin de l’année. Deux études de phase 3 sont encore en cours dans la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Ce biosimilaire fait déjà l’objet de deux partenariats pour son développement et sa commercialisation. Un premier accord incluant aussi une version biosimilaire du rituximab a été signé en 2012 avec le japonais Daiichi Sankyo pour l’Asie. Un deuxième accord a été conclu en 2013 avec Baxter/Baxalta (maintenant racheté par l’anglo­américain Shire) pour l’Europe, le Canada, le Brésil et certains autres marchés non précisés.

Deux autres versions d’etanercept sont également autorisées en Inde ou en Chine, Intacept® de l’indien Intas BioPharmaceuticals autorisé en Inde depuis 2015 et Etacept® de Cipla et Shanghai CP Guohin Pharmaceutical autorisé en Inde depuis 2013 et en Chine depuis 2006. Tunex®, développé par les taïwanais Mycenax Biotech et TSH Biopharm, a finalisé deux études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde et sa demande d’autorisation a été déposée en mai dernier auprès des autorités sanitaires de Taïwan. Le coréen LG Life Sciences et le japonais Mochida Pharmaceuticals développent quant à eux le LBEC0101, en phase 3 dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L’espagnol Mabxience et le coréen Celltrion possèdent également une version biosimilaire de l’etanercept. Chez Celltrion, le CT­P05 devrait entrer en clinique cette année.

 

Biosimilaires d’Avastin® (bevacizumab)

Avastin® (bevacizumab) du suisse Roche est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Ce traitement antiangiogénique a été autorisé pour la première fois aux Etats­Unis en février 2004 et en Europe en janvier 2005. Il est aujourd’hui indiqué pour le traitement de sept cancers différents (cancer du sein métastatique, cancer du côlon, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du rein métastatique, cancer épithélial de l’ovaire, cancer de la trompe de Fallope, cancer du col de l’utérus). Ses ventes ont atteint 6,9 milliards de $ en 2015 et les brevets protégeant Avastin® expirent en juillet 2019 aux Etats­Unis et en janvier 2022 en Europe. Le plus avancé en Europe et aux Etats­Unis est manifestement Amgen, dont la version biosimilaire ABP215 a montré une efficacité équivalente à celle d’Avastin® dans une étude de phase 3 menée dans le cancer des poumons non à petites cellules. Trois autres versions biosimilaires d’Avastin®, BI695502 de Boehringer Ingelheim, PF06439535 d’Hospira/Pfizer et SB8 de Samsung Bioepis, sont actuellement en phase 3 dans le cancer des poumons non à petites cellules et ces études devraient être achevées respectivement en mars 2019, en mars 2018 et en décembre 2018. L’américain Oncobiologics prépare également une étude de phase 3 avec l’ONS­1045 dans le traitement du cancer des poumons non à petites cellules non squameux et des discussions sont en cours avec la FDA et l’EMA sur le design de l’étude.

En Europe, l’espagnol Mabxience a aussi finalisé une étude de phase 1 avec son biosimilaire BEVZ92, tandis que l’américain Coherus Biosciences l’a ajouté à son portefeuille de produits en développement au début de l’année sous le nom de code CHS­5217. Le coréen Celltrion devrait lui aussi commencer cette année les essais cliniques de sa propre version baptisée CT­ P16. La Russie a autorisé fin 2015 la mise sur le marché d’une version biosimilaire développée par le russe Biocad, tandis que deux autres versions biosimilaires, Cizumab® du groupe indien Hetero et Bevacirel® de l’indien Reliance, ont été autorisées cet été en Inde pour le traitement du cancer colorectal.

 

Biosimilaires d’Erbitux® (cetuximab)

Erbitux® (cetuximab) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor) développé à l’origine par l’américain Imclone Systems, racheté par son compatriote Eli Lilly en 2008. L’anticorps a d’abord été autorisé en 2004 aux Etats­Unis et en Europe pour le traitement du cancer colorectal métastatique et ses indications ont été élargies au traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou en 2011. Bien que les brevets protégeant Erbitux® soient tombés dans le domaine public en juin 2014 en Europe et en février 2016 aux Etats­Unis, peu d’acteurs semblent s’être engagés dans le développement de versions biosimilaires de cet anticorps monoclonal. Amgen, très présent dans le secteur des biosimilaires avec un portefeuille de neuf produits, développe l’ABP494, mais ses travaux semblent encore en phase précoce. Le californien Sorrento Therapeutics dispose aussi d’une version biosimilaire d’Erbitux®, le STI­001 issu du chinois Mabtech avec lequel il a conclu en août 2015 un accord de licence exclusif pour le développement et la commercialisation de quatre biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Une étude de phase 3 a été finalisée en Chine au printemps dernier et la demande d’autorisation du STI­001 y a été déposée.

 

Biosimilaires d’Herceptin® (trastuzumab)

Herceptin® (trastuzumab) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Le médicament développé par Roche et Genentech a été autorisé pour la première fois en septembre 1998 aux Etats­Unis et en août 2000 en Europe. Herceptin® est indiqué pour le traitement des cancers du sein HER2+ et des cancers gastriques HER2+métastatiques. Les brevets couvrant l’anticorps sont tombés dans le domaine public en Europe depuis juillet 2014, mais n’expirent qu’en juin 2019 aux Etats­Unis. Roche a réalisé des ventes de 5,8 milliards de $ avec Herceptin® en 2015.

Un premier dossier de demande d’autorisation pour une version biosimilaire développée par l’américain Mylan et l’indien Biocon, MYL­1401O, a été accepté cet été par l’Agence européenne du médicament. Après le pegfilgrastim, MYL­1401O est le deuxième dossier déposé par les deux partenaires en Europe. Parallèlement, Amgen progresse avec son candidat biosimilaire ABP980. La biotech américaine a annoncé, lors de la publication de ses résultats pour le deuxième trimestre 2016, qu’elle avait finalisé l’analyse primaire des résultats de l’étude de phase 3 menée dans le cancer du sein. Samsung Bioepis mène également une étude de phase 3 dans le cancer du sein avec son produit SB3.

Le coréen Celltrion, dont le biosimilaire Herzuma® est autorisé en République de Corée depuis novembre 2015 dans le cancer du sein, a quant à lui récupéré les droits cédés à Hospira en 2009, qui lui ont été restitués par Pfizer l’année dernière. Présenté sous le nom de code PF05280014, cet anticorps est actuellement en phase 3 dans le cancer du sein métastatique HER2+. L’américain Oncobiologics prépare l’entrée en phase 1 de sa version biosimilaire ONS­1050. L’australien Neuclone annonce aussi l’entrée en phase 1 d’un biosimilaire d’Herceptin® pour le premier semestre 2017. Cette version biosimilaire fait partie de l’accord de partenariat signé en 2014 avec The Serum Institute of India pour le développement de dix biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Enfin, on notera qu’à l’automne dernier, l’allemand Probiogen et l’indonésien Biofarma Indonesia ont signé un accord pour le développement d’un biosimilaire d’Herceptin® destiné au marché indonésien.

 

Biosimilaires d’Humira® (adalimumab)

Humira® (adalimumab) de l’américain Abbvie est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de nécrose des tumeurs α (TNF α) autorisé depuis décembre 2002 aux Etats­Unis et depuis septembre 2003 en Europe. Initialement approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l’anticorps anti­TNF α est maintenant indiqué pour le traitement de sept autres pathologies autoimmunes (rhumatisme psoriasique, spondylite ankylosante, maladie de Crohn, psoriasis, arthrite idiopathique juvénile, spondylarthrite axiale, rectocolite hémorragique). Avec des ventes de 14 milliards de $ (12,6 milliards d’euros) en 2015, Humira® représente à lui seul 61 % des ventes d’Abbvie en 2015. Le brevet portant sur sa composition expirera le 31 décembre 2016 aux Etats­Unis et en avril 2018 en Europe.

De nombreux concurrents sont d’ores et déjà sur les rangs pour développer des versions biosimilaires du blockbuster d’Abbvie. Le plus avancé, Amgen, pourrait devenir le premier laboratoire titulaire d’une AMM pour un biosimilaire d’Humira®. Son ABP501 est en cours d’évaluation en Europe et aux Etats­Unis, où la décision de la FDA est imminente. Le dossier de demande d’AMM a été accepté en janvier 2016 par l’agence américaine qui avait alors fixé au 25 septembre la date butoir pour la communication de son avis. Chez Samsung Bioepis, le dossier de demande d’autorisation du SB5 a été acceptée en juillet par l’EMA. Les deux autres compétiteurs les plus avancés sont actuellement Sandoz et l’américain Coherus Biosciences. Le groupe suisse devrait déposer son dossier dès cette année en Europe et en 2017 aux Etats­Unis. Chez l’américain, ces démarches sont anticipées pour fin 2016, début 2017 aux Etats­Unis et pour 2017 en Europe.

Plusieurs études de phase 3 sont également en cours chez plusieurs des compétiteurs engagés dans la mise au point de biosimilaires d’Humira®. Une étude de phase 3 avec le PF06410293 de Pfizer devrait s’achever prochainement dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Trois autres études de phase 3 sont également en cours dans le psoriasis. Ces études impliquent le M923 des américains Momenta Pharmaceutical et Baxalta, le MSB11022 et le BI695501 des allemands Merck KgaA et Boehringer Ingelheim. Une quatrième étude vient aussi d’être autorisée en Europe pour l’ONS­3010 d’Oncobiologics, et les premiers patients atteints de psoriasis devraient être traités d’ici la fin de l’année. Le coréen Celltrion prévoit d’initier cette année les essais cliniques de sa propre version baptisée CT­P17. L’australien Neuclone annonce aussi l’entrée en phase 1 d’un biosimilaire d’Humira® au deuxième semestre 2017. Cette version biosimilaire fait partie de l’accord de partenariat signé en 2014 avec The Serum Institute of India pour le développement de dix biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Le russe Biocad développe aussi un adalimumab, actuellement en phase 3 et vise le dépôt d’une demande d’autorisation en 2017 en Russie. L’allemand Stada, en partenariat avec l’espagnol Mabxience, développe aussi une version biosimilaire d’Humira®. Deux groupes indiens, Zydus Cadila et Torrent Pharma, commercialisent aussi leurs versions biosimilaires Exemptia® depuis fin 2014 et Adfar® depuis janvier 2016 en Inde.

 

Biosimilaires d’insulines

L’américain Mylan et l’indien Biocon semblent être les principaux acteurs majeurs impliqués dans le développement de biosimilaires d’analogues d’insuline. A leur accord initial de 2009, les deux partenaires ont ajouté en 2013 le développement et la commercialisation de trois biosimilaires de Biocon, Glargine (biosimilaire de Lantus® de Sanofi), Lispro (biosimilaire d’Humalog® d’Eli Lilly) et Aspart (biosimilaire de NovoLog® de Novo Nordisk). Parallèment, on notera que Sanofi mène deux études de phase 3 avec un biosimilaire d’Humalog® (insuline lispro) d’Eli Lilly, SAR342434. Ces études évaluant le biosimilaire dans le diabète de type 1 et dans le diabète de type 2 étaient prévues pour s’achever en juin 2016. L’américain Merck&Co travaille aussi le MK­129, biosimilaire de Lantus® (insuline glargine) de Sanofi.

 

Biosimilaires de Lucentis® (ranibizumab)

Lucentis® (ranibizumab) est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF A). Ce traitement antiangiogénique a été autorisé pour la première fois aux Etats­Unis en juin 2006 et en Europe en janvier 2007 pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Ses brevets expirent en juin 2020 aux Etats­Unis et en 2022 en Europe. Novartis a réalisé des ventes de 2,1 milliards de $ avec Lucentis® en 2015.

Un premier biosimilaire, le FYB201 développé par les allemands Formycon et bioeq, filiale de Santo Holdings, est maintenant en phase 3 et le premier patient a été recruté au début de l’année. L’américain Pfenex vient de présenter des résultats de phase 1­2 avec son biosimilaire PF582, dont Pfizer vient de lui restituer les droits. Enfin, le suédois Xbrane Biopharma a signé en juin un accord avec son compatriote Biotechpharma pour la production des lots GMP nécessaires aux premiers essais cliniques de son biosimilaire Xlucane. La version du ranibizumab de l’indien Intas Pharmaceuticals, Razumab®, a été autorisée en Inde en juin 2015.

 

Biosimilaires de Mabthera®/Rituxan® (rituximab)

Mabthera®/Rituxan® (rituximab) est un anticorps monoclonal antiCD20 développé par Roche et Genentech. Ses premières autorisations remontent à novembre 1997 aux Etats­Unis et à juin 1998 en Europe. Il est indiqué pour le traitement des lymphomes non­hodgkiniens, de la leucémie lymphoïde chronique, de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Wegener, de la polyangéite microscopique et, en association avec le méthotrexate, dans la polyarthrite rhumatoïde. Ses brevets ont expiré en février 2013 en Europe et en septembre 2016 aux Etats­ Unis.

Deux demandes d’autorisation pour des versions biosimilaires de Rituxan®/MabThera® sont en cours d’évaluation à l’Agence européenne du médicament. La première a été déposée en novembre 2015 pour le CT­P10 du coréen Celltrion tandis que le suisse Sandoz a annoncé en mai dernier que l’Agence européenne du médicament avait accepté la demande d’autorisation de sa propre version biosimilaire. Celltrion dispose maintenant de l’intégralité des droits sur ce produit, Pfizer lui ayant restitués l’année dernière les droits sur la version biosimilaire du rituximab PF05280586 qu’Hospira avait obtenus en 2009. Le PF05280586 est actuellement en phase 3 aux Etats­Unis, en Europe, en Russie, en Amérique du Sud et en Asie pour le traitement du lymphome folliculaire.

Deux études de phase 3 sont aussi en cours en Europe de l’Est dans la polyarthrite rhumatoïde et dans le lymphome avec la version biosimilaire MabionC20® du polonais Mabion. Une autre étude de phase 3 a été autorisée au début de l’année au Royaume­Uni pour évaluer l’efficacité du JHL1101 du taïwanais JHL Biotech, pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L’américain Merck&Co a récemment finalisé deux études de phase 1 avec le MK­8808. L’allemand Stada et le hongrois Gedeon Richter, dans le cadre du partenariat conclu en 2011, travaillent aussi sur un rituximab biosimilaire, dont l’état d’avancement n’est pas connu. Enfin, l’américain Amgen développe aussi sa propre version baptisée ABP798.

Plusieurs versions biosimilaires de Mabthera® sont déjà commercialisées hors Europe et Etats­ Unis. Il s’agit notamment de Reditux® de l’indien Dr Reddy’s autorisé en Inde depuis 2007 et également autorisé en Ukraine, en Russie et dans plusieurs pays d’Amérique du Sud, de Mabtas® de l’indien Intas Pharmaceuticals autorisé en Inde en 2013, de Maball® du groupe indien Hetero autorisé depuis août 2015 en Inde, de Mabtas® d’Intas Pharmaceuticals et du rituximab de Zenotech autorisés en Inde en février 2013, du rituximab de Reliance Life Science autorisé en Inde depuis février 2015 et de Novex® d’Elea et Mabxience autorisé depuis 2013 en Argentine.

 

Biosimilaires d’Orencia® (abatacept)

Orencia® (abatacept) est une protéine de fusion conçue pour moduler sélectivement un des signaux nécessaires à l’activation complète des lymphocytes T CD28. La molécule développée par BMS a d’abord été autorisée pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en décembre 2005 aux Etats­Unis et en mai 2007 en Europe. Ses indications ont été élargies à l’arthrite idiopathique juvénile. Les derniers brevets protégeant Orencia® expirent en 2021 en Europe et aux Etats­Unis. Une version biosimilaire baptisée M834 doit entrer en clinique cette année. Le produit issu de l’américain Momenta Pharmaceutical fait l’objet depuis le début de l’année d’un accord avec un des leaders mondiaux des génériques, l’américain Mylan.

 

Biosimilaires de Prolia® (denosumab)

Prolia®/Xgeva® (denosumab) est un anticorps monoclonal mis au point par Immunex, biotech américaine rachetée par Amgen en 2002. Cet anticorps cible le système RANK/RANKL et son action permet de réduire le nombre d’ostéoclastes et donc de diminuer la résorption osseuse. Il a été autorisé pour la première fois en Europe et aux Etats­Unis en 2010 pour le traitement de l’ostéoporose post­ménopausique. Les ventes de Prolia® se sont élevées à 837 millions de $ en 2015. Les derniers brevets protégeant Prolia® tomberont dans le domaine public en juin 2022 en Europe et en février 2025 aux Etats­Unis. Un premier essai clinique de phase 1 avec un biosimilaire de Prolia® est prévu l’année prochaine avec l’ONS­ 4010 de l’américain Oncobiologics.

 

Biosimilaires de Remicade® (infliximab)

Remicade® (infliximab) est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de nécrose des tumeurs α (TNF α). Le médicament développé et commercialisé par J&J et Merck&Co a généré des ventes de 8,4 milliards de $ en 2015. Autorisé pour la première fois en août 1998 aux Etats­Unis et en août 1999 en Europe, l’anticorps est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de la rectocolite hémorragique, de la spondylarthrite ankylosante, du psoriasis et du rhumatisme psoriasique. Ses brevets ont déjà expiré en Europe depuis février 2015 mais ne tomberont dans le domaine public qu’en septembre 2018 aux Etats­Unis.

Remicade® est le premier anticorps monoclonal pour lequel une version biosimilaire a été autorisée. Il s’agit de Remsima®/Inflectra® d’Hospira et Celltrion autorisé pour la première fois en septembre 2013 en Europe. Depuis, le biosimilaire a été autorisé en juillet 2014 au Japon, en mars 2015 au Canada, en août 2015 en Australie et enfin, aux Etats­Unis et au Brésil, en 2016. Un deuxième biosimilaire de Remicade®, Flixabi® (SB2) de Samsung Bioepis, a été autorisé en mai dernier en Europe, tandis que sa demande d’AMM a aussi été déposée en mai aux Etats­Unis. On notera que deux biosimilaires ont aussi été autorisés au Japon. Ils émanent de Nippon Kayaku dont l’Infliximab BS a été approuvé en juillet 2014 et de Nichi­Iko Pharmaceutical qui a obtenu le feu vert pour son propre biosimilaire en septembre 2015.

Sandoz pourrait maintenant être le prochain à déposer un dossier pour l’autorisation de son biosimilaire de Remicade®. La Commission européenne ayant demandé à Pfizer de vendre son biosimilaire d’infliximab PF06438179 pour donner son feu vert au rachat d’Hospira, le groupe américain en a cédé les droits au groupe suisse en février dernier. Le recrutement des patients est maintenant finalisé dans l’étude de phase 3 évaluant PF06438179 dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en Amérique du Sud, en Asie, en Australie, en Europe et aux Etats­Unis. En janvier 2016, le californien Sorrento Therapeutics a aussi annoncé que l’étude de phase 3 menée en Chine avait confirmé que son biosimilaire STI­002 présentait une efficacité équivalente à celle de son produit de référence. La demande d’autorisation a été déposée en Chine et Sorrento prévoit de poursuivre son développement en Amérique du Nord, en Europe et au Japon.

Le russe Biocad développe aussi un infliximab, actuellement en phase 3 et vise le dépôt d’une demande d’autorisation en 2017 en Russie. Chez Amgen, sa version biosimilaire ABP710 a finalisé une étude de phase 1. Enfin, une autre version biosimilaire, BOW015 (Infimab®) de l’américain Epirus Biopharmaceuticals a vu son développement suspendu avant l’initiation d’une phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde. Confronté à de graves difficultés financières, la société a choisi de concentrer ses efforts sur BOW080 (eculizumab), version biosimilaire de Soliris® d’Alexion pour le traitement de maladies hématologiques très rares et BOW070 (tocilizumab), version biosimilaire d’Actemra® de Roche pour le traitement de la maladie de Castleman.

 

Quelques autres biosimilaires en développement

Le californien Sorrento Therapeutics et son partenariat chinois Mabtech ont finalisé une étude de phase 2­3 en Chine avec le STI­004, biosimilaire de Xolair® (omalizumab), anticorps anti IgE du suisse Novartis. Autorisé dans le traitement de l’asthme et de l’urticaire chronique idiopathique, Xolair® a obtenu ses premièrs AMM en juin 2003 aux Etats­Unis et en octobre 2005 en Europe. Ses brevets expirent en juin 2017 aux Etats­Unis et en août 2017 en Europe. Les ventes de Xolair® ont atteint 0,8 milliard de $ en 2015.

L’accord entre Sorrento Therapeutics et Mabtech prévoit aussi le développement d’un biosimilaire (STI­003) d’un autre anticorps de Novartis, Simulect® (basiliximab). Cet anticorps dirigé contre l’antigène CD25 est un agent immunosuppresseur autorisé depuis 1998 en Europe et aux Etats­Unis pour prévenir le rejet de greffe de reins. Ses brevets sont tombés dans le domaine public en Europe en avril 2013.

Le suédois Xbrane Biopharma travaille quant à lui au développement de Xcimzane, un biosimilaire de Cimzia® (certolizumab pegol) du belge UCB. Ce fragment d’anticorps dirigé contre le facteur de nécrose des tumeurs (TNF α) est autorisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondyloarthrite axiale et du rhumatisme psoriasique. Ses premières approbations remontent à avril 2008 aux Etats­Unis et à octobre 2009 en Europe tandis que ses brevets expirent en 2024 en Europe et aux Etats­Unis. Les ventes de Cimzia® ont généré un revenu de 1,08 milliard d’euros pour UCB en 2015. Le portefeuille du suédois compte aussi Xoncane, biosimilaire d’Oncaspar® (pegascarpase) de Baxalta/Shire autorisé pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë depuis 1994 aux Etats­Unis.

L’américain Epirus Biopharmaceuticals se concentre quant à lui sur le développement de deux biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Le premier, BOW080 est une version biosimilaire de Soliris® (eculizumab – anticorps dirigé contre la protéine C5 du système du complément) d’Alexion pour le traitement de maladies hématologiques très rares. L’anticorps est indiqué dans le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et du syndrome hémolytique et urémique atypique. Il a obtenu ses premières AMM en mars 2007 aux Etats­Unis et en juin 2007 en Europe, avec des brevets qui tomberont dans le domaine public en mai 2020 en Europe et en mars 2021 aux Etats­Unis. Les ventes de Soliris® ont atteint 2,6 milliards de $ en 2015.

Le second biosimilaire du portefeuille d’Epirus est le BOW070, version biosimilaire d’Actemra®/Ro Actemra® (tocilizumab) de Roche que l’américain a choisi de développer dans une indication rare autorisée au Japon, la maladie de Castleman. Cet anticorps dirigé contre le récepteur de l’interleukine­6 est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l’arthrite idiopathique juvénile systémique. Il est autorisé depuis janvier 2009 en Europe et depuis janvier 2010 aux Etats­Unis, avec des brevets déjà tombés dans le domaine public depuis décembre 2015 aux Etats­Unis. En Europe, ses brevets expireront en avril prochain. On notera qu’une première étude de phase 1 pourrait débuter au Royaume­ Uni au 2ème trimestre 2017 avec une version biosimilaire d’Actemra® développé par le taïwanais Mycena Biotech.

 

Quelques mouvements récents dans le secteur des biosimilaires

Alors que Mylan collabore déjà avec l’indien Biocon depuis 2009 pour le développement de six biosimilaires (adalimumab, bevacizumab, etanercept, filgrastim, pegfilgrastim et trastuzumab), le groupe américain, qui figure parmi les leaders mondiaux des génériques, s’est donné les moyens au début de l’année de renforcer encore son portefeuille avec la conclusion d’un accord avec son compatriote Momenta Pharmaceuticals. Outre un biosimilaire d’Orencia® (abatacept), le M834, cette alliance va lui donner accès à cinq autres produits (anticorps monoclonaux et protéines de fusion) actuellement en phase précoce de développement.

Le hongrois Gedeon Richter s’appuie quant à lui sur le japonais Mochida Pharmaceutical et sur l’allemand Stada pour la commercialisation de ses biosimilaires au Japon et en Russie. L’accord de licence et de distribution conclu en août 2015 avec Stada inclut un pegfilgrastim biosimilaire et un biosimilaire de Forteo® (teriparatide). Gedeon Richter va par ailleurs investir près de cinq millions d’euros pour agrandir son site de production biotech de Debrecen. Construite en 2012 pour abriter ses activités de développement et de production de biosimilaires, l’unité sera dotée de 125 nouveaux postes qui s’ajouteront aux 200 personnes déjà présentes sur le site. Gedeon Richter mise maintenant sur la mise sur le marché de ses premiers biosimilaires développés en interne à partir de 2017. Le groupe s’est également doté d’un biosimilaire de Gonal­F®, avec le rachat en juin dernier du suisse Finox Biotech, opération qui lui permet également de se renforcer dans le domaine de la santé féminine.

Parallèlement, Teva pourrait signer son retour dans le monde des biosimilaires, activité qu’il avait interrompu voici trois ans avec l’arrêt de sa joint­venture avec Lonza. Le groupe israélien a en effet finalisé début août le rachat d’Actavis, partenaire d’Amgen depuis 2011 pour le développement et la commercialisation de sept biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Du côté des génériqueurs indiens, Cipla a quant à lui signé cet été un accord pour la construction d’une usine dédiée à la production de biosimilaires, à Durban en Afrique du Sud. Les travaux doivent commencer au début de l’année prochaine pour une entrée en activité prévue au troisième trimestre 2018.

 

Les médicaments biosimilaires autorisés aux Etats­Unis

Depuis la mise en place au printemps 2015 de la réglementation américaine sur les biosimilaires, quatre médicaments biosimilaires correspondant à quatre produits de référence sont maintenant autorisés aux Etats­Unis. Un biosimilaire d’Eprex®, Retacrit® de Pfizer, est aussi en cours d’enregistrement.

  • ­ Produit de référence Lantus® (insuline glargine)
    Basaglar® de Boehringer Ingelheim et Eli Lilly (AMM : 16/12/2015) ­
  • Produit de référence Enbrel® (etanercept)
    Erelzi® de Sandoz (AMM : 30/08/2016)
    ­
  • Produit de référence Remicade® (infliximab)
    Inflectra® d’Hospira (AMM : 05/04/2016)
    ­
  • Produit de référence Neupogen® (filgrastim)
    Zarxio® de Sandoz (AMM : 06/03/2015)

 

Les médicaments biosimilaires autorisés en Europe

Depuis la mise en place de la réglementation européenne sur les biosimilaires en 2006, 22 médicaments biosimilaires correspondant à sept produits de référence ont été autorisés en Europe. Outre Enbrel®, les six autres produits de référence sont Eprex®, Genotropin®, Gonal­ F®, Lantus®, Neupogen®, Remicade®.

  • ­ Produit de référence Eprex® (epoetine alfa) Abseamed® de Medice (AMM : 28/08/2007)
    Binocrit® de Sandoz (AMM : 28/08/2007)
    Epoetine Alfa Hexal d’Hexal/Sandoz (AMM : 28/08/2007) Retacrit® d’Hospira/Pfizer (AMM : 18/12/2007)
    Silapo® de Stada (AMM : 18/12/2007)
  • ­ Produit de référence Genotropin® (somatropine)
    Omnitrope® de Sandoz (AMM : 12/04/2006)
    Valtropin® de BioPartners (AMM : 24/04/2006 et retrait de l’AMM : 14/05/2012)
  • ­ Produit de référence Gonal­F® (follitropine alfa ­ FSH)
    Bemfola® de Finox Biotech, racheté en juin 2016 par le hongrois Gedeon Richter (AMM : 24/03/2014)
    Ovaleap® de Teva (AMM : 27/09/2013)
  • ­ Produit de référence Lantus® (insuline glargine)
    Abasaglar® de Boehringer Ingelheim et Eli Lilly (AMM : 09/09/2014)
    ­
  • Produit de référence Neupogen® (filgrastim)
    Accofil® d’Accord Healthcare/Intas Pharmaceuticals (AMM : 18/09/2007)
    Biograstim® de CT Arzneimittel (AMM : 15/09/2008)
    Filgrastim Hexal d’Hexal/Sandoz (AMM : 06 /02 /2009)
    Filgrastim Ratiopharm de Ratiopharm (AMM : 15/09/2008 et retrait de l’AMM : 20/04/2011)
    Grastofil® de Stada (AMM : 18/10/2013)
    Nivestim® d’Hospira (AMM : 08/06/2010)
    Ratiograstim® de Ratiopharm (AMM : 15/09/2008)
    Tevagrastim® de Teva (AMM : 15/09/2008)
    Zarzio® de Sandoz (AMM : 06/02/2009)
    ­
  • Produit de référence Remicade® (infliximab)
    Flixabi® de Samsung Bioepis (AMM : 30/05/2016)
    Remsima®/Inflectra® d’Hospira/Celltrion (AMM : 10/09/2013)

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