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« La thérapie génique va trouver sa place dans l’arsenal thérapeutique » – Entretien avec Serge Braun, directeur scientifique de l’AFM-Telethon

 Vingt-cinq ans après les premiers essais de thérapie génique chez l’homme, Serge Braun, directeur scientifique de l’AFM-Telethon (photo), fait le point sur la situation actuelle de ces nouveaux traitements qui intéressent maintenant un nombre croissant de big pharma et de biotech.

BioPharmAnalyses : Quelles sont les technologies les plus utilisées et les plus avancées aujourd’hui dans le domaine de la thérapie génique ?

Serge Braun, directeur scientifique de l’AFM-Telethon : Les vecteurs les plus utilisés aujourd’hui sont les vecteurs dérivés de virus, en particulier les vecteurs de type AAV (adeno associated virus – virus adéno-associés), et les lentivirus. Les lentivirus s’intègrent dans le génome et présentent moins de risque d’oncogénicité que la première génération de vecteurs équivalents, les rétrovirus. Leur utilisation est surtout réservée à des thérapies géniques ex vivo pour des maladies du sang, des maladies immunologiques en particulier, mais aussi des maladies affectant les globules rouges comme la Bêta-thalassémie ou la drépanocytose. Ils ont aussi la capacité d’infecter les cellules nerveuses et différentes études les utilisent pour des maladies du cerveau. Les AAV ont une assez grande efficacité et infectent de nombreux types cellulaires différents. Leur probabilité d’intégration est extrêmement faible, mais leur durée d’expression est très longue selon les organes visés. On a maintenant un recul important d’une quinzaine d’années chez les primates, sans avoir eu à réinjecter dans les muscles.

Il existe encore une multitude de types de vecteurs dont les poxvirus et les vecteurs synthétiques. Le virus de la vaccine utilisé pour la vaccination contre la variole est le vecteur type des poxvirus. Il est employé pour des thérapies géniques à visée vaccinale. Le vecteur modifié porte un gène conduisant à la production d’une protéine antigène. Ces vecteurs sont intéressants en vaccination, notamment en oncologie. Au niveau des vecteurs synthétiques, les systèmes les plus simples sont à base d’ADN nu tandis que les liposomes sont un peu plus complexes. Ils sont peu efficaces comparativement aux vecteurs viraux, mais il est possible de les réadministrer, contrairement aux vecteurs viraux. Chacun de ces types de vecteurs présente donc ses avantages et ses inconvénients et l’utilisation de l’un ou l’autre d’entre eux dépend de l’application visée.

BioPharmAnalyses : On parle beaucoup actuellement du « gene editing » et des technologies CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Quel en est l’intérêt ?

Serge Braun : Je dirais qu’il s’agit de la forme ultime de thérapie génique. Le principe est d’induire des coupures dans l’ADN soit pour provoquer des mécanismes naturels de réparation, soit pour insérer une séquence génétique donnée au niveau de la coupure. Ces méthodes en sont à leurs débuts et les travaux ont commencé avec les meganucléases et les nucléases à doigt de zinc, puis les TALEN ; et les CRISPR sont effectivement la dernière approche. Il faut être très prudent pour l’instant et être certain de l’innocuité de cette piste. Les coupures sont supposées être spécifiques de la séquence cible, mais on observe tout de même des cassures plus ou moins aléatoires ailleurs dans le génome. Des essais sont en cours dans le sida avec des nucléases à doigt de zinc. L’objectif est d’éliminer le rétrovirus intégré ou d’abolir l’entrée du VIH dans la cellule en induisant artificiellement une mutation dans le récepteur CCR5 qui constitue la voie d’entrée du VIH dans les cellules. Ce sont vraiment les tous premiers essais dans ce domaine.

 BioPharmAnalyses : Où en est-on aujourd’hui des essais de thérapie génique ?

Serge Braun : Les premiers essais visaient, et c’est encore majoritairement le cas à ce jour, des maladies extrêmement graves pour lesquelles il n’y a pas d’autre traitement ou des maladies mortelles à plus ou moins brève échéance. Le tout premier essai de thérapie génique remonte à 25 ans chez des patients atteints d’une maladie rare du système immunitaire, le déficit en adénosine déaminase (ADA-SCID). Cette maladie se traite par des greffes de moelle osseuse, mais il n’existe pas d’alternative lorsque les malades n’ont pas de donneur compatible ou lorsque la greffe a échoué, ce qui arrive dans 25 % des cas. La thérapie génique est une option qui avait alors fait l’objet de cet essai. Aujourd’hui, GSK qui avait pris une licence sur des travaux menés par le Téléthon italien vient de déposer une demande d’autorisation de mise sur le marché en Europe (BioPharmAnalyses n°105). Les résultats sont spectaculaires et on peut parler de guérison compte tenu du recul qui est maintenant d’une douzaine d’années pour les premiers malades. Contrairement à la greffe de moelle osseuse, les patients n’ont pas besoin de prendre des immunosuppresseurs et il n’y a donc pas de risque lié à ce traitement, et en particulier pas de risque d’induction de cancer. De plus, la thérapie génique présente l’intérêt de ne nécessiter qu’un seul et unique traitement.

BioPharmAnalyses : Quelles sont les pathologies plus spécifiquement ciblées par la thérapie génique aujourd’hui ?

Serge Braun : Il y a eu plusieurs phases depuis les débuts de la thérapie génique. Au début, on a pensé que la thérapie génique allait révolutionner la médecine et traiter toutes les maladies. Mais on s’est vite rendu compte que ce serait plus compliqué. Il n’était pas possible d’administrer des vecteurs par la voie générale et les essais ont d’abord concerné des administrations locales ou ex vivo pour des indications en oncologie et dans le domaine cardiovasculaire. Maintenant, l’amélioration des vecteurs et la bonne maîtrise de ces technologies permettent d’envisager des administrations systémiques, autorisant ainsi toutes sortes d’applications. Aujourd’hui, les essais en cours concernent en majorité l’oncologie, les maladies cardiovasculaires, les maladies génétiques et les maladies infectieuses. Les thérapies les plus avancées actuellement sont les thérapies avec administration locale dans les tumeurs, les muscles, le cœur, le foie et le cerveau. Le premier médicament de thérapie génique autorisé en Europe, Glybera®, pour le traitement d’une hypercholestérolémie familiale, est administré en injections multiples dans le quadriceps. Ici le gène utilisé est un transporteur du mauvais cholestérol, le LDL. Un autre produit, Gencidine®, est autorisé en Chine. Cet adénovirus exprime le gène suppresseur de tumeurs p53 et est utilisé dans des tumeurs solides de la face. Il existe aussi de nombreux développements en ophtalmologie avec des injections sous la rétine ou dans le vitré, dans des maladies génétiques de la vision. Ces travaux ouvrent des perspectives pour des maladies fréquentes comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge. En France, Gensight Biologics travaille sur une maladie mitochondriale, la neuropathie optique de Leber, avec un vecteur AAV injecté dans le vitré qui transduit les cellules ganglionnaires de la rétine qui donnent naissance au nerf optique. Là aussi, s’ouvrent des perspectives très intéressantes pour d’autres maladies mitochondriales touchant bien d’autres organes. Des essais sont également en cours chez Sanofi et Oxford BioMedica en oncologie et dans la maladie de Parkinson. Dans cette pathologie, la thérapie est basée sur des injections intracérébrales d’un lentivirus équin qui porte les trois gènes différents permettant de reconstitue la voie de synthèse de la dopamine. L’essai est en phase 2 avec des résultats très encourageants. Des études sont aussi menées dans deux formes de mucopolysaccharidoses, la maladie de San Filippo A et la maladie de San Filippo B. Ces maladies extrêmement graves et mortelles sont des déficits enzymatiques qui touchent les enfants et nous attendons prochainement des résultats dans la maladie de San Filippo B dans le cadre des travaux associant Genethon et l’Institut Pasteur. Cette maladie est très rare, mais ces études constituent des preuves de concept qui peuvent être très utiles ensuite pour d’autres maladies.

BioPharmAnalyses : Ce qui peut expliquer qu’il y ait autant de sociétés qui puissent s’intéresser à une maladie aussi rare ?

Serge Braun : Oui. Après, lorsqu’on reprend un article publié dans Forbes en 2014 , « Gene therapy’s big come back », sur les dix levées de fonds les plus importantes dans le domaine de la thérapie génique, la moitié des sociétés concernées repose sur des travaux soutenus par des associations et par l’AFM-Téléthon en particulier. Gensight Biologics en France et, aux Etats-Unis, bluebirdbio et Audentes Therapeutics qui sont actives respectivement dans les maladies du sang (Bêta thalassémie et drépanocytose) et dans la myopathie myotubulaire, développent des produits de thérapie génique sur la base de travaux initiés en France et avec l’AFM-Téléthon. Même schéma pour les résultats obtenus dans des immunodéficiences par les équipes de Necker et dans une maladie du cerveau par Nathalie Cartier et Patrick Aubourg qui ont contribué au regain d’intérêt pour la thérapie génique. La big pharma s’intéresse aussi maintenant à la thérapie génique et les biotech se multiplient dans le domaine. Désormais, le mouvement est irréversible et la thérapie génique va trouver sa place dans l’arsenal thérapeutique. Avec le recul dont on dispose avec plus de 2000 essais cliniques et des milliers de patients traités avec des maladies très différentes, souvent très évoluées, on peut dire que la thérapie génique est une technologie bien tolérée, qui commence à démontrer son efficacité. Elle a mis une génération à émerger comme ça a déjà été le cas pour les greffes d’organes, les transfusions sanguines, les anticorps monoclonaux… Les premiers produits arrivent sur le marché, les essais de phase avancée se multiplient avec des indications aussi bien pour des maladies génétiques que pour des maladies fréquentes non génétiques.

BioPharmAnalyses : Quels sont maintenant les enjeux majeurs de la thérapie génique ?

Serge Braun : L’enjeu majeur et immédiat est celui de la production à grande échelle. Les quantités à produire sont un million de fois plus importantes que celles nécessaires pour la fabrication des vaccins, ce qui nécessite des technologies qui, aujourd’hui, sont en pleine maturation.

BioPharmAnalyses : Où sont les unités de production de médicaments de thérapie génique ?

Serge Braun : Il y en a très peu dans le monde. Au départ, la production était réalisée essentiellement par des laboratoires académiques qui, ensuite, ont commencé à s’adapter aux normes des bonnes pratiques de fabrication (BPF). Quelques biotech aussi ont investi, à l’image de Transgene dès 1995, et maintenant des sociétés de services s’y mettent. Néanmoins, si la production d’ADN nu est facile, la fabrication de lentivirus et d’AAV à grande échelle pose encore des problèmes. Seules quelques sociétés maîtrisent la production de lentivirus dans des fermenteurs de 100 litres. Ces technologies s’appuient le plus souvent sur des virus et il faut donc avoir une très bonne connaissance fondamentale de ces microorganismes pour pouvoir les modifier et mettre au point les procédés de production adaptés. La maîtrise de tels procédés relève aujourd’hui plutôt de la biotech que de l’industrie pharmaceutique et, à ma connaissance, la structure capable aujourd’hui de produire les quantités de vecteurs les plus importantes est Genethon Bioprod. Mais le site est déjà trop petit et commence à refuser des demandes. Il s’agit donc maintenant de pouvoir disposer d’un site de production encore plus important.

BioPharmAnalyses : Est-ce déjà à l’ordre du jour ?

Serge Braun : Oui. Ce nouveau site serait à Evry, en face de Genethon Bioprod, sur le site de la Genopole. Le budget nécessaire se situe entre 50 et 80 millions d’euros et nous travaillons à réunir les fonds. L’opération pourrait être réalisée sous forme d’un partenariat avec des organismes publics d’investissement ou aussi avecdes partenariats industriels.

BioPharmAnalyses : Percevez-vous une appétence des praticiens pour la réalisation de ces thérapies dans un univers hospitalier ?

Serge Braun : Certains s’y intéressent mais la plupart ignorent ce qu’est la thérapie génique et sont assez frileux. De toute façon, ces traitements devront obligatoirement être réalisés dans des centres spécialisés répondant à des normes très strictes. Peu de centres dans le monde sont aujourd’hui en mesure de le faire et je pense que ce sera encore le cas pendant assez longtemps. Néanmoins de plus en plus de pays s’y mettent et selon moi, le mouvement est irréversible et inéluctable. La France a été en pointe dans la thérapie génique et il serait dommage qu’elle perde ce leadership. Nous l’avons vu, de nombreuses avancées ont été réalisées en France, avec notamment les travaux de Patrick Aubourg sur l’adrénoleucodystrophie ou encore les études menées sur la beta thalassémie et la drépanocytose. Pourtant, c’est une biotech américaine qui maintenant s’est emparée des travaux sur ces deux maladies du sang. Il ne faut pas que cette recherche bénéficie exclusivement aux entrepreneurs à l’extérieur de notre pays. La France a été une locomotive, mais elle a toujours du mal à raccrocher les wagons. Il serait dommage de manquer une nouvelle fois ce train de l’innovation.

Propos recueillis par Anne-Lise Berthier, rédactrice en chef de BioPharmAnalyses

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