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BioPharmAnalyses n°140
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BioPharmAnalyses n°140

DIABETE

• Un an et demi de plus pour développer un antidiabétique. 

Avec une population de patients qui a quadruplé depuis les années 1980 et pourrait compter 600 millions de personnes à l’horizon 2035, le diabète figure parmi les problèmes desanté publique majeurs auxquels sont confrontés nos systèmes de santé. Selon les données de l’OMS, cette maladie métabolique a été à l’origine de 1,5 million de décès en 2012 et a généré 2,2 millions de décès supplémentaires par son impact sur l’augmentation des risques cardiovasculaires. Néanmoins, le développement de médicaments pour le traitement du diabète s’avère le plus risqué de tous les développements pharmaceutiques d’après la dernière étude du Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD). Alors qu’un médicament sur huit a franchi le cap de l’autorisation de mise sur le marché, cette proportion chute à un sur treize pour les candidats au traitement du diabète.

L’étude réalisée sur un total de 634 médicaments autorisés par la FDA entre 1995 et 2015 montre que les délais moyens d’autorisation sont aussi supérieurs pour les antidiabétiques. Ils se sont établis en moyenne à 15,7 mois contre 12,9 mois pour les autres médicaments. Les résultats mettent aussi en évidence l’impact des directives de la FDA, qui, depuis 2008, requièrent la réalisation de grands essais impliquant des patients à haut risque pour démontrer la sécurité cardiovasculaire des médicaments antidiabétiques. Sur les périodes 1995-2001 et 2002-2008, ces délais atteignent 12 et 10,1 mois et passent à 14 mois sur la période 2009-2015 alors qu’ils se sont réduits de 14 mois en 1995-2001 à 9,9 mois en 2009-2015 pour les autres médicaments.

Parallèlement, le temps de développement clinique des antidiabétiques atteint 6,4 ans contre 6,7 ans pour les autres médicaments. L’étude met en évidence une augmentation du temps moyen de développement clinique pour les antidiabétiques de 1,3 ans entre 2002-2008 et 2009-2015. La probabilité qu’un antidiabétique entrant en clinique atteigne la phase 3 est de 12,8 % contre 21,1 % pour l’ensemble des médicaments. En dépit de cette probabilité plus faible, un antidiabétique entrant en phase 3 a plus de chances d’obtenir une autorisation de mise sur le marché. Cette probabilité atteint 60 % contre 56% pour la globalité des médicaments.

• Onduo, nouvelle joint-venture de Sanofi pour la prise en charge du diabète. 

Un an après l’annonce de leur association pour le développement de nouveaux outils pour améliorer l’observance et faciliter la gestion de leur traitement par les patients diabétiques, Sanofi et Verily Life Sciences, la division Sciences de la vie de Google, viennent de créer unesociété conjointe, Onduo (BioPharmAnalyses n°114). Basée aux Etats-Unis, à Cambridge, celle-ci sera chargée de développer une plateforme complète de prise en charge du diabète avec des solutions intégrées associant médicaments, dispositifs médicaux, logiciels et services de soins pour la gestion du traitement, l’amélioration des habitudes de vie et la définition des objectifs thérapeutiques des patients.

Dans un premier temps, les solutions mises au point seront centrées sur les patients atteints de diabète de type 2. Seront ensuite inclus les malades souffrant de diabète de type 1 et les personnes à risque de développer un diabète pour prévenir l’apparition de la maladie. La plateforme Onduo sera mise au point avec l’intervention de réseaux de soins, de cliniciens, d’organismes payeurs et de professionnels de santé. Deux premiers réseaux américains, Sutter Health en Californie du Nord et Allegheny Health dans l’ouest de la Pennsylvanie, collaboreront pour tester, en milieu clinique, la plateforme Onduo avec des professionnels de santé et des personnes atteintes de diabète de type 2.

• Dernières nouvelles des AMM dans le diabète de type 2

Chez Novo Nordisk, IDegLira®/Xultophy® (insuline degludec et liraglutide) de Novo Nordisk est en cours d’évalution aux Etats-Unis où la FDA devrait rendre sa décision en décembre prochain. La combinaison associe une insuline à très longue durée d’action et un analogue de GLP-1 et est autorisée en Europe depuis septembre 2014. Le groupe attend aussi l’avis de la FDA sur son analogue d’insuline ultrarapide pour laquelle la demande d’AMM a été déposée en décembre 2015. Son analogue d’insuline à action longue Tresiba® (insuline degludec) a été autorisé aux Etats-Unis en septembre 2015. Ryzodeg® (insuline degludec et insuline aspart), combinaison du danois associant une insuline à action rapide et une insuline à action longue, a aussi été autorisée aux Etats-Unis en septembre 2015. Son insuline à action rapide NovoRapid® (insuline aspart) a reçu un avis favorable en Europe pour le traitement de patients à partir de l’âge d’un an. Enfin, le groupe danois devrait aussi déposer d’ici la fin de l’année en Europe et aux Etats-Unis la demande d’autorisation d’un nouvel analogue de GLP- 1, le semaglutide.

Le dernier analogue de GLP-1 de Sanofi, Adlyxin® (lixisenatide), a été approuvé fin juillet 2016 aux Etats-Unis. Il est commercialisé sous le nom de Lyxumia® en Europe où il est autorisé depuis février 2013. Lixilan®, qui asssocie Lantus® à cet analogue de GLP-1, est en cours d’é- valuation pour le diabète de type 2 aux Etats-Unis où la demande d’autorisation a été déposée en décembre 2015 à la FDA. Abasria®/Basaglar®, biosimilaire de Lantus® (insuline glargine – analogue d’insuline à action prolongée) développé par Boehringer et Eli Lilly est autorisé en Europe dans le diabète de type 2 depuis septembre 2014 et a obtenu son feu vert aux Etats-Unis en décembre 2015.

Trois produits d’AstraZeneca ont été autorisés depuis un an dans le diabète de type 2 en Europe. Il s’agit d’Edistride® (dapagliflozine – inhibiteur de la SGLT2) et d’Ebymect® (dapagli- flozine et metformine) approuvée depuis novembre 2015, et de Qtern® (saxagliptine – inhibi- teur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)- et dapagliflozine) autorisée en juillet dernier. La FDA vient également d’autoriser une formulation à libération prolongée d’Invokamet® (canaglifo- zine – inhibiteur de la SGLT2 – et metformine) de J&J, tandis qu’au Japon, Takeda vient d’obte- nir le feu vert de sa combinaison Inisync® (alogliptine – inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)- et metformine).

• Ertuglifozine

Un nouvel inhibiteur de la SGLT2, l’ertuglifozine de Merck&Co et Pfizer devrait aussi faire l’objet d’une demande d’AMM à la FDA d’ici la fin de l’année, puis dans les autres pays en 2017.

• Le marché du diabète en chiffres

Le marché mondial du traitement du diabète est évalué à 163,2 milliards de $ en 2022 contre 70,8 milliards de $ en 2015, selon les chiffres de GBI Research. Cette progression, dont le rythme annuel est estimé à 12,7%, est liée à l’augmentation de l’incidence du diabète de type 2 et de l’obésité.

ULTRASONS A USAGES THERAPEUTIQUES

• Tours, capitale mondiale des ultrasons avec l’IUS 2016

L’édition 2016 de l’IUS (International Ultrasonics Symposium) 2016 qui vient de se tenir à Tours du 18 au 21 septembre, a battu des records avec plus de 1300 participants venus des cinq continents. Alors que l’IUS présente chaque année les derniers développements scientifiques et techniques dans le domaine des ultrasons, la manifestation, dont le comité d’organisation était présidé par Ayache Bouakaz, directeur de recherche de l’équipe « Imagerie et Ultrasons » de l’UMR 930 « Imagerie & Cerveau » (Inserm – Université François-Rabelais de Tours), a confirmé la place croissante de la santé (recherche fondamentale, essais cliniques, diagnostic, imagerie…) dans l’univers des ultrasons. Plus des deux tiers des 1 100 posters et présentations orales de l’IUS 2016 se sont consacrés aux applications médicales et thérapeutiques des ultrasons et confirment leur contribution à l’évolution vers la médecine de précision, en permettant des diagnostics de plus en plus pointus grâce à la visualisation des tumeurs en 3D, au suivi de l’activité cérébrale ou à la cartographie du système vasculaire, en améliorant l’efficacité thérapeutique de traitements déjà connus ou encore en autorisant une évaluation précoce de l’efficacité d’une thérapie ciblée.

Alors que les ultrasons de haute puissance (HIFU – High Intensity Focused Ultrasound) sont déjà utilisés en routine pour l’ablation tissulaire dans le traitement du cancer de la prostate ou du fibrome utérin, de nouvelles applications sont en cours d’exploration. Différents travaux exposés à l’IUS 2016 indiquent l’intérêt de la combinaison des ultrasons et des microbulles (agents de contraste ultrasonores) pour obtenir une ouverture transitoire de la barrière hématoencéphalique. Dans des modèles animaux de gliome, la quantité de doxorubicine dans le cerveau est ainsi multipliée par sept chez les rats soniqués. Ont également été présentés les sondes ultrasonores implantables développées pour le traitement du glioblastome en partenariat par la société Carthera, l’AP-HP et le laboratoire LabTAU (U1032 Inserm) dirigée par Cyril Lafon. Ici, les tests précliniques réalisés avec les sondes ultrasonores implantables ont permis de confirmer que la barrière hématoencéphalique s’ouvre effectivement après chaque sonication, ouverte qui s’accompagne d’une augmentation de la diffusion cérébrale des chimiothérapies testées (temozolomide, irinotecan et carboplatine). Une étude de phase 1-2a a été initiée en juillet 2014 et une vingtaine de patients ont été traités à ce jour. Les premiers résultats publiés montrent que l’activation de la sonde par les ultrasons quelques minutes avant l’injection de la chimiothérapie permet de multiplier par cinq la diffusion du traitement dans le cerveau des patients. Au-delà de la finalisation de cet essai, les prochains travaux visent maintenant à appliquer ce dispositif au traitement de la maladie d’Alzheimer.

La combinaison des ultrasons et des microbulles ouvre aussi des applications prometteuses pour le suivi thérapeutique, l’échographie de contraste autorisant une évaluation précoce de la réponse aux traitements antiangiogéniques (bevacizumab, sunitinib, sorafenib). Cette technologie, qui a été évaluée à l’Institut Gustave Roussy par le professeur Nathalie Lassau permet de suivre les changements de vascularisation qui interviennent bien avant toute modification du volume tumoral, et donc de prédire très tôt la réponse thérapeutique. La méthode a notamment été validée pour l’évaluation de la réponse au traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales.

• Première mondiale à Tours pour les applications des ultrasons dans le traitement des cancers

Le premier essai clinique portant sur la délivrance ciblée de chimiothérapie par ultrasons et microbulles (agents de contraste ultrasonores) va être réalisée à Tours par l’équipe « Imagerie et Ultrasons » d’Ayache Bouakaz, directeur de recherche au sein de l’UMR 930 « Imagerie et Cerveau » de l’Inserm et de l’Université François Rabelais de Tours, et par le service d’hépato- gastroentérologie et de cancérologique digestive du CHRU de Tours dirigé par le professeur Thierry Lecomte (CHRU Tours – Université François Rabelais de Tours). Baptisée INCA16- TL/SONCHIMIO, l’étude coordonnée par ces deux chercheurs est financée par l’Institut national du Cancer (INCA) et par la Direction générale de l’offre de soins (DGOS) du ministère de la Santé.

« Les données précliniques in vitro et in vivo montrent que l’administration d’ultrasons associés à des microbulles permet d’améliorer l’efficacité de la chimiothérapie dans le cancer colorectal, explique le professeur Thierry Lecomte. A partir de ce constat, nous avons postulé que l’administration conjointe ou décalée d’ultrasons et de microbulles sur le siège de la tumeur permet d’améliorer la biodisponibilité intratumorale de la chimiothérapie anticancéreuse. L’étude de faisabilité inclura 15 patients atteints de métastases hépatiques de cancer colorectal. Le foie se prêtant aux explorations diagnostiques par les ultrasons, il sera possible de bien visualiser les métastases et d’optimiser l’efficacité de la chimiothérapie au niveau de ces métastases au moyen des ultrasons associés à des microbulles. »

Le traitement utilisé chez ces patients est un traitement standard du cancer colorectal métastatique qui associe une chimiothérapie FOLFIRI (5-fluorouracile et irinotecan) à un médicament anti-angiogénique, le bevacizumab. Dans cet essai, le traitement sera optimisé par l’administration d’ultrasons et de microbulles sur les lésions cibles et la comparaison par rapport à un groupe contrôle de lésions cibles ne recevant que la chimiothérapie standard permettra de vérifier si elle est plus efficace grâce à la conjugaison ultrasons et microbulles.

L’essai est en cours d’évaluation à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et sera réalisé au CHRU de Tours, en partenariat avec l’UMR 930 « Imagerie et Cerveau » (Inserm – Université François Rabelais de Tours) et le Centre d’investigation Clinique – Innovation Technologique (CIC-IT) de Tours qui se consacre à l’évaluation clinique et à la valorisation des innovations médicales dans les domaines des ultrasons et des radiopharmaceutiques à applications médicales.

Celui-ci doit débuter début 2017 et devrait durer 21 mois, avec une phase d’un an prévue pour l’inclusion des quinze patients. Chaque patient sera traité pendant trois mois, avec une séquence d’application des ultrasons et des microbulles à l’issue de l’administration de la chimiothérapie tous les quinze jours. L’évolution de la vascularisation des métastatases sera suivie par échographie, scanner et IRM et des protocoles d’imagerie seront élaborés pour visualiser précisément l’évolution de la tumeur. « L’essai inclut également une phase de conception de sondes dédiées à cette utilisation des ultrasons, ajoute le professeur Thierry Lecomte. Notre objectif est d’obtenir des sondes polyvalentes qui se rapprochent le plus possible des sondes utilisées à des visées de diagnostic dans la perspective d’une utilisation aisée chez les patients de cette approche thérapeutique innovante. ».

Cette approche d’optimisation de la chimiothérapie grâce aux ultrasons et aux microbulles a le potentiel pour être appliquée à d’autres types de cancers. « Les tumeurs pouvant être ciblées doivent être des tumeurs solides et visibles à l’échographie pour pouvoir les délimiter et appliquer ensuite les ultrasons avec les microbulles au sein de la tumeur, souligne le professeur Thierry Lecomte. Celle-ci doit aussi être vascularisée et ne pas être de trop grand taille, au risque de ne pas pouvoir la visualiser dans son intégralité et de ne la traiter que partiellement au moyen, des ultrasons associés aux microbulles ».

La mise en œuvre de cette nouvelle approche thérapeutique combinant ultrasons et microbulles a été rendue possible grâce aux travaux de l’UMR 930. « Nous avons pu montrer que les oscillations de microbulles d’agents de contraste ultrasonore engendrent une modulation de la perméabilité des barrières biologiques sous l’action des ultrasons, explique Ayache Bouakaz. Alors que l’absence de délivrance spécifique des traitements dans le tissu tumoral et les effets secondaires liés aux effets toxiques des chimiothérapies sur les tissus sains constituent les principaux problèmes rencontrés dans le traitement des cancers, la sonoporation ouvre la possibilité d’améliorer la biodisponibilité des traitements dans la tumeur et d’augmenter leur efficacité. Elle autorise une meilleure extravasation de médicaments en doses suffisantes dans la zone d’intérêt, ce qui permet d’augmenter la biodisponibilité de l’agent thérapeutique dans la région cible sur laquelle les ultrasons sont focalisés. »

• La filière française des ultrasons se structure autour de FLI

A l’occasion de l’IUS 2016, le réseau de plateformes d’imagerie du vivant France Life Imaging (FLI), en partenariat avec le pôle Medicen Paris Région, a poursuivi ses débats pour structurer la filière des ultrasons à usage médical en France. FLI, qui a été créé en 2012 dans le cadre du Programme des Investissements d’Avenir (PIA), inclut une centaine de laboratoires académiques et fédère une communauté de plus de 1 000 chercheurs, ingénieurs et techniciens. Si la communauté académique est déjà structurée, avec, en parallèle, une bonne représentation des travaux français au sein de l’IUS, il ressort des premiers débats la nécessité de développer la présence des cliniciens et d’atteindre un équilibre entre cliniciens, chercheurs et industriels. Ici, la structuration de la filière pourrait contribuer à renforcer les liens entre académiques et cliniciens pour mieux identifier et définir des sujets de recherche.

Cette demande de structuration est aussi présente du côté des industriels, pour lesquels la filière n’est pas identifiée auprès des politiques locaux ou nationaux. Il s’agirait ici de dresser un état des lieux des acteurs industriels des ultrasons présents en France et de faciliter le développement de projets collaboratifs grâce à un annuaire recensant académiques, cliniciens et industriels. Plusieurs groupes de travail sont en cours de constitution et les travaux se prolongeront maintenant le 15 novembre avec le colloque « Les ultrasons en France : innovations pour l’imagerie médicale et la thérapie en 2016 » organisé par FLI et Medicen Paris Région à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM). (https://my.medicen.org/manifestations/27956/).

PRODUIT

• Demande d’autorisation du dupilumab dans la dermatite atopique

Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals viennent de déposer la demande d’autorisation du dupilumab aux Etats-Unis. L’anticorps monoclonal dirigé contre la sous-unité alpha du récepteur de l’interleukine-4, est destiné au traitement de la dermatite atopique. Depuis la signature du premier accord en septembre 2003 (partenariat conclu par Aventis), deux médicaments développés avec Regeneron ont déjà été autorisés et un troisième est en cours d’évaluation. Il s’agit de Zaltrap® (ziv-aflibercept) et de Praluent® (alirocumab). Le premier est autorisé depuis 2012 aux Etats-Unis et depuis 2013 en Europe dans le cancer colorectal métastatique. Il a généré des ventes de 77 millions d’euros en 2015 et de 34 millions d’euros au premier semestre 2016. Le deuxième est autorisé depuis 2015 aux Etats-Unis et en Europe dans le traitement d’une forme d’hypercholestérolémie familiale et ses ventes ont atteint 33 millions d’euros au premier semestre 2016 (27 aux Etats-Unis et 6 en Europe). Le troisième anticorps, le sarilumab, est en cours d’évaluation aux Etats-Unis pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Rappelons que Sanofi est le premier actionnaire de Regeneron Pharmaceuticals au sein duquel il détient une participation de 22,2 % au 30 juin 2016.

BIOSIMILAIRES

• Premier biosimilaire d’Humira®

La FDA vient d’attribuer la première autorisation de mise sur le marché d’un biosimilaire d’Humira® (adalimumab) à Amjevita® d’Amgen. Ce dernier ne devrait toutefois pas pouvoir être commercialisé avant l’expiration du dernier brevet couvrant Humira® aux Etats-Unis jusqu’à fin 2016.

Amjevita® est aussi le premier biosimilaire d’Amgen obtenant une autorisation de mise sur le marché. Le groupe américain s’est lancé dans le secteur début 2013 avec un portefeuille de six produits incluant aussi un biosimilaire d’Avastin® (bevacizumab), l’ABP215, un biosimilaire d’Erbitux® (cetuximab – ABP 494), un biosimilaire de Remicade® (infliximab – ABP 710), un biosimilaire de Rituxan® (rituximab – ABP 798) et un biosimilaire d’Herceptin® (trastuzumab – ABP 980). Aujourd’hui, Amgen en revendique neuf, les trois produits ajoutés au portefeuille depuis 2013 n’étant pas révélés.

• Vers l’interchangeabilité des biosimilaires

Le projet de loi de financement de la Sécurité sociale (PLFSS) 2017 prévoit la possibilité de changer de biosimilaire en cours de traitement. Ce changement, qui fait suite aux évolutions indiquées dans les dernières recommandations de l’Agence nationale de sécurité du médica-ment (ANSM), devra être effectué sous le strict contrôle du prescripteur.

• Shire cède les biosimilaires de Baxalta

A peine plus de trois mois après avoir finalisé le rachat de Baxalta, entité indépendante qui regroupe depuis juin 2015 les activités Biosciences de l’américain Baxter, Shire vient de restituer Coherus Biosciences et à Momenta Pharmaceuticals les droits acquis par Baxalta sur deux de leurs biosimilaires, le CHS-0214 (etanercept) et le M923 (adalimumab). Dans le cas du CHS-0214, les droits concernent l’Europe, le Canada, le Brésil et certains autres marchés non précisés et l’opération ne devrait pas générer de coûts spécifiques pour Shire. Dans le cas du M23, l’accord conclu en 2011 l’oblige à financer le programme de développement jusqu’à son aboutissement.

 


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