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BioPharmAnalyses n°140
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BioPharmAnalyses n°140

DIABETE

• Un an et demi de plus pour développer un antidiabétique. 

Avec une population de patients qui a quadruplé depuis les années 1980 et pourrait compter 600 millions de personnes à l’horizon 2035, le diabète figure parmi les problèmes desanté publique majeurs auxquels sont confrontés nos systèmes de santé. Selon les données de l’OMS, cette maladie métabolique a été à l’origine de 1,5 million de décès en 2012 et a généré 2,2 millions de décès supplémentaires par son impact sur l’augmentation des risques cardiovasculaires. Néanmoins, le développement de médicaments pour le traitement du diabète s’avère le plus risqué de tous les développements pharmaceutiques d’après la dernière étude du Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD). Alors qu’un médicament sur huit a franchi le cap de l’autorisation de mise sur le marché, cette proportion chute à un sur treize pour les candidats au traitement du diabète.

L’étude réalisée sur un total de 634 médicaments autorisés par la FDA entre 1995 et 2015 montre que les délais moyens d’autorisation sont aussi supérieurs pour les antidiabétiques. Ils se sont établis en moyenne à 15,7 mois contre 12,9 mois pour les autres médicaments. Les résultats mettent aussi en évidence l’impact des directives de la FDA, qui, depuis 2008, requièrent la réalisation de grands essais impliquant des patients à haut risque pour démontrer la sécurité cardiovasculaire des médicaments antidiabétiques. Sur les périodes 1995-2001 et 2002-2008, ces délais atteignent 12 et 10,1 mois et passent à 14 mois sur la période 2009-2015 alors qu’ils se sont réduits de 14 mois en 1995-2001 à 9,9 mois en 2009-2015 pour les autres médicaments.

Parallèlement, le temps de développement clinique des antidiabétiques atteint 6,4 ans contre 6,7 ans pour les autres médicaments. L’étude met en évidence une augmentation du temps moyen de développement clinique pour les antidiabétiques de 1,3 ans entre 2002-2008 et 2009-2015. La probabilité qu’un antidiabétique entrant en clinique atteigne la phase 3 est de 12,8 % contre 21,1 % pour l’ensemble des médicaments. En dépit de cette probabilité plus faible, un antidiabétique entrant en phase 3 a plus de chances d’obtenir une autorisation de mise sur le marché. Cette probabilité atteint 60 % contre 56% pour la globalité des médicaments.

• Onduo, nouvelle joint-venture de Sanofi pour la prise en charge du diabète. 

Un an après l’annonce de leur association pour le développement de nouveaux outils pour améliorer l’observance et faciliter la gestion de leur traitement par les patients diabétiques, Sanofi et Verily Life Sciences, la division Sciences de la vie de Google, viennent de créer unesociété conjointe, Onduo (BioPharmAnalyses n°114). Basée aux Etats-Unis, à Cambridge, celle-ci sera chargée de développer une plateforme complète de prise en charge du diabète avec des solutions intégrées associant médicaments, dispositifs médicaux, logiciels et services de soins pour la gestion du traitement, l’amélioration des habitudes de vie et la définition des objectifs thérapeutiques des patients.

Dans un premier temps, les solutions mises au point seront centrées sur les patients atteints de diabète de type 2. Seront ensuite inclus les malades souffrant de diabète de type 1 et les personnes à risque de développer un diabète pour prévenir l’apparition de la maladie. La plateforme Onduo sera mise au point avec l’intervention de réseaux de soins, de cliniciens, d’organismes payeurs et de professionnels de santé. Deux premiers réseaux américains, Sutter Health en Californie du Nord et Allegheny Health dans l’ouest de la Pennsylvanie, collaboreront pour tester, en milieu clinique, la plateforme Onduo avec des professionnels de santé et des personnes atteintes de diabète de type 2.

• Dernières nouvelles des AMM dans le diabète de type 2

Chez Novo Nordisk, IDegLira®/Xultophy® (insuline degludec et liraglutide) de Novo Nordisk est en cours d’évalution aux Etats-Unis où la FDA devrait rendre sa décision en décembre prochain. La combinaison associe une insuline à très longue durée d’action et un analogue de GLP-1 et est autorisée en Europe depuis septembre 2014. Le groupe attend aussi l’avis de la FDA sur son analogue d’insuline ultrarapide pour laquelle la demande d’AMM a été déposée en décembre 2015. Son analogue d’insuline à action longue Tresiba® (insuline degludec) a été autorisé aux Etats-Unis en septembre 2015. Ryzodeg® (insuline degludec et insuline aspart), combinaison du danois associant une insuline à action rapide et une insuline à action longue, a aussi été autorisée aux Etats-Unis en septembre 2015. Son insuline à action rapide NovoRapid® (insuline aspart) a reçu un avis favorable en Europe pour le traitement de patients à partir de l’âge d’un an. Enfin, le groupe danois devrait aussi déposer d’ici la fin de l’année en Europe et aux Etats-Unis la demande d’autorisation d’un nouvel analogue de GLP- 1, le semaglutide.

Le dernier analogue de GLP-1 de Sanofi, Adlyxin® (lixisenatide), a été approuvé fin juillet 2016 aux Etats-Unis. Il est commercialisé sous le nom de Lyxumia® en Europe où il est autorisé depuis février 2013. Lixilan®, qui asssocie Lantus® à cet analogue de GLP-1, est en cours d’é- valuation pour le diabète de type 2 aux Etats-Unis où la demande d’autorisation a été déposée en décembre 2015 à la FDA. Abasria®/Basaglar®, biosimilaire de Lantus® (insuline glargine – analogue d’insuline à action prolongée) développé par Boehringer et Eli Lilly est autorisé en Europe dans le diabète de type 2 depuis septembre 2014 et a obtenu son feu vert aux Etats-Unis en décembre 2015.

Trois produits d’AstraZeneca ont été autorisés depuis un an dans le diabète de type 2 en Europe. Il s’agit d’Edistride® (dapagliflozine – inhibiteur de la SGLT2) et d’Ebymect® (dapagli- flozine et metformine) approuvée depuis novembre 2015, et de Qtern® (saxagliptine – inhibi- teur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)- et dapagliflozine) autorisée en juillet dernier. La FDA vient également d’autoriser une formulation à libération prolongée d’Invokamet® (canaglifo- zine – inhibiteur de la SGLT2 – et metformine) de J&J, tandis qu’au Japon, Takeda vient d’obte- nir le feu vert de sa combinaison Inisync® (alogliptine – inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)- et metformine).

• Ertuglifozine

Un nouvel inhibiteur de la SGLT2, l’ertuglifozine de Merck&Co et Pfizer devrait aussi faire l’objet d’une demande d’AMM à la FDA d’ici la fin de l’année, puis dans les autres pays en 2017.

• Le marché du diabète en chiffres

Le marché mondial du traitement du diabète est évalué à 163,2 milliards de $ en 2022 contre 70,8 milliards de $ en 2015, selon les chiffres de GBI Research. Cette progression, dont le rythme annuel est estimé à 12,7%, est liée à l’augmentation de l’incidence du diabète de type 2 et de l’obésité.

ULTRASONS A USAGES THERAPEUTIQUES

• Tours, capitale mondiale des ultrasons avec l’IUS 2016

L’édition 2016 de l’IUS (International Ultrasonics Symposium) 2016 qui vient de se tenir à Tours du 18 au 21 septembre, a battu des records avec plus de 1300 participants venus des cinq continents. Alors que l’IUS présente chaque année les derniers développements scientifiques et techniques dans le domaine des ultrasons, la manifestation, dont le comité d’organisation était présidé par Ayache Bouakaz, directeur de recherche de l’équipe « Imagerie et Ultrasons » de l’UMR 930 « Imagerie & Cerveau » (Inserm – Université François-Rabelais de Tours), a confirmé la place croissante de la santé (recherche fondamentale, essais cliniques, diagnostic, imagerie…) dans l’univers des ultrasons. Plus des deux tiers des 1 100 posters et présentations orales de l’IUS 2016 se sont consacrés aux applications médicales et thérapeutiques des ultrasons et confirment leur contribution à l’évolution vers la médecine de précision, en permettant des diagnostics de plus en plus pointus grâce à la visualisation des tumeurs en 3D, au suivi de l’activité cérébrale ou à la cartographie du système vasculaire, en améliorant l’efficacité thérapeutique de traitements déjà connus ou encore en autorisant une évaluation précoce de l’efficacité d’une thérapie ciblée.

Alors que les ultrasons de haute puissance (HIFU – High Intensity Focused Ultrasound) sont déjà utilisés en routine pour l’ablation tissulaire dans le traitement du cancer de la prostate ou du fibrome utérin, de nouvelles applications sont en cours d’exploration. Différents travaux exposés à l’IUS 2016 indiquent l’intérêt de la combinaison des ultrasons et des microbulles (agents de contraste ultrasonores) pour obtenir une ouverture transitoire de la barrière hématoencéphalique. Dans des modèles animaux de gliome, la quantité de doxorubicine dans le cerveau est ainsi multipliée par sept chez les rats soniqués. Ont également été présentés les sondes ultrasonores implantables développées pour le traitement du glioblastome en partenariat par la société Carthera, l’AP-HP et le laboratoire LabTAU (U1032 Inserm) dirigée par Cyril Lafon. Ici, les tests précliniques réalisés avec les sondes ultrasonores implantables ont permis de confirmer que la barrière hématoencéphalique s’ouvre effectivement après chaque sonication, ouverte qui s’accompagne d’une augmentation de la diffusion cérébrale des chimiothérapies testées (temozolomide, irinotecan et carboplatine). Une étude de phase 1-2a a été initiée en juillet 2014 et une vingtaine de patients ont été traités à ce jour. Les premiers résultats publiés montrent que l’activation de la sonde par les ultrasons quelques minutes avant l’injection de la chimiothérapie permet de multiplier par cinq la diffusion du traitement dans le cerveau des patients. Au-delà de la finalisation de cet essai, les prochains travaux visent maintenant à appliquer ce dispositif au traitement de la maladie d’Alzheimer.

La combinaison des ultrasons et des microbulles ouvre aussi des applications prometteuses pour le suivi thérapeutique, l’échographie de contraste autorisant une évaluation précoce de la réponse aux traitements antiangiogéniques (bevacizumab, sunitinib, sorafenib). Cette technologie, qui a été évaluée à l’Institut Gustave Roussy par le professeur Nathalie Lassau permet de suivre les changements de vascularisation qui interviennent bien avant toute modification du volume tumoral, et donc de prédire très tôt la réponse thérapeutique. La méthode a notamment été validée pour l’évaluation de la réponse au traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales.

• Première mondiale à Tours pour les applications des ultrasons dans le traitement des cancers

Le premier essai clinique portant sur la délivrance ciblée de chimiothérapie par ultrasons et microbulles (agents de contraste ultrasonores) va être réalisée à Tours par l’équipe « Imagerie et Ultrasons » d’Ayache Bouakaz, directeur de recherche au sein de l’UMR 930 « Imagerie et Cerveau » de l’Inserm et de l’Université François Rabelais de Tours, et par le service d’hépato- gastroentérologie et de cancérologique digestive du CHRU de Tours dirigé par le professeur Thierry Lecomte (CHRU Tours – Université François Rabelais de Tours). Baptisée INCA16- TL/SONCHIMIO, l’étude coordonnée par ces deux chercheurs est financée par l’Institut national du Cancer (INCA) et par la Direction générale de l’offre de soins (DGOS) du ministère de la Santé.

« Les données précliniques in vitro et in vivo montrent que l’administration d’ultrasons associés à des microbulles permet d’améliorer l’efficacité de la chimiothérapie dans le cancer colorectal, explique le professeur Thierry Lecomte. A partir de ce constat, nous avons postulé que l’administration conjointe ou décalée d’ultrasons et de microbulles sur le siège de la tumeur permet d’améliorer la biodisponibilité intratumorale de la chimiothérapie anticancéreuse. L’étude de faisabilité inclura 15 patients atteints de métastases hépatiques de cancer colorectal. Le foie se prêtant aux explorations diagnostiques par les ultrasons, il sera possible de bien visualiser les métastases et d’optimiser l’efficacité de la chimiothérapie au niveau de ces métastases au moyen des ultrasons associés à des microbulles. »

Le traitement utilisé chez ces patients est un traitement standard du cancer colorectal métastatique qui associe une chimiothérapie FOLFIRI (5-fluorouracile et irinotecan) à un médicament anti-angiogénique, le bevacizumab. Dans cet essai, le traitement sera optimisé par l’administration d’ultrasons et de microbulles sur les lésions cibles et la comparaison par rapport à un groupe contrôle de lésions cibles ne recevant que la chimiothérapie standard permettra de vérifier si elle est plus efficace grâce à la conjugaison ultrasons et microbulles.

L’essai est en cours d’évaluation à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et sera réalisé au CHRU de Tours, en partenariat avec l’UMR 930 « Imagerie et Cerveau » (Inserm – Université François Rabelais de Tours) et le Centre d’investigation Clinique – Innovation Technologique (CIC-IT) de Tours qui se consacre à l’évaluation clinique et à la valorisation des innovations médicales dans les domaines des ultrasons et des radiopharmaceutiques à applications médicales.

Celui-ci doit débuter début 2017 et devrait durer 21 mois, avec une phase d’un an prévue pour l’inclusion des quinze patients. Chaque patient sera traité pendant trois mois, avec une séquence d’application des ultrasons et des microbulles à l’issue de l’administration de la chimiothérapie tous les quinze jours. L’évolution de la vascularisation des métastatases sera suivie par échographie, scanner et IRM et des protocoles d’imagerie seront élaborés pour visualiser précisément l’évolution de la tumeur. « L’essai inclut également une phase de conception de sondes dédiées à cette utilisation des ultrasons, ajoute le professeur Thierry Lecomte. Notre objectif est d’obtenir des sondes polyvalentes qui se rapprochent le plus possible des sondes utilisées à des visées de diagnostic dans la perspective d’une utilisation aisée chez les patients de cette approche thérapeutique innovante. ».

Cette approche d’optimisation de la chimiothérapie grâce aux ultrasons et aux microbulles a le potentiel pour être appliquée à d’autres types de cancers. « Les tumeurs pouvant être ciblées doivent être des tumeurs solides et visibles à l’échographie pour pouvoir les délimiter et appliquer ensuite les ultrasons avec les microbulles au sein de la tumeur, souligne le professeur Thierry Lecomte. Celle-ci doit aussi être vascularisée et ne pas être de trop grand taille, au risque de ne pas pouvoir la visualiser dans son intégralité et de ne la traiter que partiellement au moyen, des ultrasons associés aux microbulles ».

La mise en œuvre de cette nouvelle approche thérapeutique combinant ultrasons et microbulles a été rendue possible grâce aux travaux de l’UMR 930. « Nous avons pu montrer que les oscillations de microbulles d’agents de contraste ultrasonore engendrent une modulation de la perméabilité des barrières biologiques sous l’action des ultrasons, explique Ayache Bouakaz. Alors que l’absence de délivrance spécifique des traitements dans le tissu tumoral et les effets secondaires liés aux effets toxiques des chimiothérapies sur les tissus sains constituent les principaux problèmes rencontrés dans le traitement des cancers, la sonoporation ouvre la possibilité d’améliorer la biodisponibilité des traitements dans la tumeur et d’augmenter leur efficacité. Elle autorise une meilleure extravasation de médicaments en doses suffisantes dans la zone d’intérêt, ce qui permet d’augmenter la biodisponibilité de l’agent thérapeutique dans la région cible sur laquelle les ultrasons sont focalisés. »

• La filière française des ultrasons se structure autour de FLI

A l’occasion de l’IUS 2016, le réseau de plateformes d’imagerie du vivant France Life Imaging (FLI), en partenariat avec le pôle Medicen Paris Région, a poursuivi ses débats pour structurer la filière des ultrasons à usage médical en France. FLI, qui a été créé en 2012 dans le cadre du Programme des Investissements d’Avenir (PIA), inclut une centaine de laboratoires académiques et fédère une communauté de plus de 1 000 chercheurs, ingénieurs et techniciens. Si la communauté académique est déjà structurée, avec, en parallèle, une bonne représentation des travaux français au sein de l’IUS, il ressort des premiers débats la nécessité de développer la présence des cliniciens et d’atteindre un équilibre entre cliniciens, chercheurs et industriels. Ici, la structuration de la filière pourrait contribuer à renforcer les liens entre académiques et cliniciens pour mieux identifier et définir des sujets de recherche.

Cette demande de structuration est aussi présente du côté des industriels, pour lesquels la filière n’est pas identifiée auprès des politiques locaux ou nationaux. Il s’agirait ici de dresser un état des lieux des acteurs industriels des ultrasons présents en France et de faciliter le développement de projets collaboratifs grâce à un annuaire recensant académiques, cliniciens et industriels. Plusieurs groupes de travail sont en cours de constitution et les travaux se prolongeront maintenant le 15 novembre avec le colloque « Les ultrasons en France : innovations pour l’imagerie médicale et la thérapie en 2016 » organisé par FLI et Medicen Paris Région à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM). (https://my.medicen.org/manifestations/27956/).

PRODUIT

• Demande d’autorisation du dupilumab dans la dermatite atopique

Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals viennent de déposer la demande d’autorisation du dupilumab aux Etats-Unis. L’anticorps monoclonal dirigé contre la sous-unité alpha du récepteur de l’interleukine-4, est destiné au traitement de la dermatite atopique. Depuis la signature du premier accord en septembre 2003 (partenariat conclu par Aventis), deux médicaments développés avec Regeneron ont déjà été autorisés et un troisième est en cours d’évaluation. Il s’agit de Zaltrap® (ziv-aflibercept) et de Praluent® (alirocumab). Le premier est autorisé depuis 2012 aux Etats-Unis et depuis 2013 en Europe dans le cancer colorectal métastatique. Il a généré des ventes de 77 millions d’euros en 2015 et de 34 millions d’euros au premier semestre 2016. Le deuxième est autorisé depuis 2015 aux Etats-Unis et en Europe dans le traitement d’une forme d’hypercholestérolémie familiale et ses ventes ont atteint 33 millions d’euros au premier semestre 2016 (27 aux Etats-Unis et 6 en Europe). Le troisième anticorps, le sarilumab, est en cours d’évaluation aux Etats-Unis pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Rappelons que Sanofi est le premier actionnaire de Regeneron Pharmaceuticals au sein duquel il détient une participation de 22,2 % au 30 juin 2016.

BIOSIMILAIRES

• Premier biosimilaire d’Humira®

La FDA vient d’attribuer la première autorisation de mise sur le marché d’un biosimilaire d’Humira® (adalimumab) à Amjevita® d’Amgen. Ce dernier ne devrait toutefois pas pouvoir être commercialisé avant l’expiration du dernier brevet couvrant Humira® aux Etats-Unis jusqu’à fin 2016.

Amjevita® est aussi le premier biosimilaire d’Amgen obtenant une autorisation de mise sur le marché. Le groupe américain s’est lancé dans le secteur début 2013 avec un portefeuille de six produits incluant aussi un biosimilaire d’Avastin® (bevacizumab), l’ABP215, un biosimilaire d’Erbitux® (cetuximab – ABP 494), un biosimilaire de Remicade® (infliximab – ABP 710), un biosimilaire de Rituxan® (rituximab – ABP 798) et un biosimilaire d’Herceptin® (trastuzumab – ABP 980). Aujourd’hui, Amgen en revendique neuf, les trois produits ajoutés au portefeuille depuis 2013 n’étant pas révélés.

• Vers l’interchangeabilité des biosimilaires

Le projet de loi de financement de la Sécurité sociale (PLFSS) 2017 prévoit la possibilité de changer de biosimilaire en cours de traitement. Ce changement, qui fait suite aux évolutions indiquées dans les dernières recommandations de l’Agence nationale de sécurité du médica-ment (ANSM), devra être effectué sous le strict contrôle du prescripteur.

• Shire cède les biosimilaires de Baxalta

A peine plus de trois mois après avoir finalisé le rachat de Baxalta, entité indépendante qui regroupe depuis juin 2015 les activités Biosciences de l’américain Baxter, Shire vient de restituer Coherus Biosciences et à Momenta Pharmaceuticals les droits acquis par Baxalta sur deux de leurs biosimilaires, le CHS-0214 (etanercept) et le M923 (adalimumab). Dans le cas du CHS-0214, les droits concernent l’Europe, le Canada, le Brésil et certains autres marchés non précisés et l’opération ne devrait pas générer de coûts spécifiques pour Shire. Dans le cas du M23, l’accord conclu en 2011 l’oblige à financer le programme de développement jusqu’à son aboutissement.

 

BioPharmAnalyses n°140

DIABETE

• Un an et demi de plus pour développer un antidiabétique. 

Avec une population de patients qui a quadruplé depuis les années 1980 et pourrait compter 600 millions de personnes à l’horizon 2035, le diabète figure parmi les problèmes desanté publique majeurs auxquels sont confrontés nos systèmes de santé. Selon les données de l’OMS, cette maladie métabolique a été à l’origine de 1,5 million de décès en 2012 et a généré 2,2 millions de décès supplémentaires par son impact sur l’augmentation des risques cardiovasculaires. Néanmoins, le développement de médicaments pour le traitement du diabète s’avère le plus risqué de tous les développements pharmaceutiques d’après la dernière étude du Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD). Alors qu’un médicament sur huit a franchi le cap de l’autorisation de mise sur le marché, cette proportion chute à un sur treize pour les candidats au traitement du diabète.

L’étude réalisée sur un total de 634 médicaments autorisés par la FDA entre 1995 et 2015 montre que les délais moyens d’autorisation sont aussi supérieurs pour les antidiabétiques. Ils se sont établis en moyenne à 15,7 mois contre 12,9 mois pour les autres médicaments. Les résultats mettent aussi en évidence l’impact des directives de la FDA, qui, depuis 2008, requièrent la réalisation de grands essais impliquant des patients à haut risque pour démontrer la sécurité cardiovasculaire des médicaments antidiabétiques. Sur les périodes 1995-2001 et 2002-2008, ces délais atteignent 12 et 10,1 mois et passent à 14 mois sur la période 2009-2015 alors qu’ils se sont réduits de 14 mois en 1995-2001 à 9,9 mois en 2009-2015 pour les autres médicaments.

Parallèlement, le temps de développement clinique des antidiabétiques atteint 6,4 ans contre 6,7 ans pour les autres médicaments. L’étude met en évidence une augmentation du temps moyen de développement clinique pour les antidiabétiques de 1,3 ans entre 2002-2008 et 2009-2015. La probabilité qu’un antidiabétique entrant en clinique atteigne la phase 3 est de 12,8 % contre 21,1 % pour l’ensemble des médicaments. En dépit de cette probabilité plus faible, un antidiabétique entrant en phase 3 a plus de chances d’obtenir une autorisation de mise sur le marché. Cette probabilité atteint 60 % contre 56% pour la globalité des médicaments.

• Onduo, nouvelle joint-venture de Sanofi pour la prise en charge du diabète. 

Un an après l’annonce de leur association pour le développement de nouveaux outils pour améliorer l’observance et faciliter la gestion de leur traitement par les patients diabétiques, Sanofi et Verily Life Sciences, la division Sciences de la vie de Google, viennent de créer unesociété conjointe, Onduo (BioPharmAnalyses n°114). Basée aux Etats-Unis, à Cambridge, celle-ci sera chargée de développer une plateforme complète de prise en charge du diabète avec des solutions intégrées associant médicaments, dispositifs médicaux, logiciels et services de soins pour la gestion du traitement, l’amélioration des habitudes de vie et la définition des objectifs thérapeutiques des patients.

Dans un premier temps, les solutions mises au point seront centrées sur les patients atteints de diabète de type 2. Seront ensuite inclus les malades souffrant de diabète de type 1 et les personnes à risque de développer un diabète pour prévenir l’apparition de la maladie. La plateforme Onduo sera mise au point avec l’intervention de réseaux de soins, de cliniciens, d’organismes payeurs et de professionnels de santé. Deux premiers réseaux américains, Sutter Health en Californie du Nord et Allegheny Health dans l’ouest de la Pennsylvanie, collaboreront pour tester, en milieu clinique, la plateforme Onduo avec des professionnels de santé et des personnes atteintes de diabète de type 2.

• Dernières nouvelles des AMM dans le diabète de type 2

Chez Novo Nordisk, IDegLira®/Xultophy® (insuline degludec et liraglutide) de Novo Nordisk est en cours d’évalution aux Etats-Unis où la FDA devrait rendre sa décision en décembre prochain. La combinaison associe une insuline à très longue durée d’action et un analogue de GLP-1 et est autorisée en Europe depuis septembre 2014. Le groupe attend aussi l’avis de la FDA sur son analogue d’insuline ultrarapide pour laquelle la demande d’AMM a été déposée en décembre 2015. Son analogue d’insuline à action longue Tresiba® (insuline degludec) a été autorisé aux Etats-Unis en septembre 2015. Ryzodeg® (insuline degludec et insuline aspart), combinaison du danois associant une insuline à action rapide et une insuline à action longue, a aussi été autorisée aux Etats-Unis en septembre 2015. Son insuline à action rapide NovoRapid® (insuline aspart) a reçu un avis favorable en Europe pour le traitement de patients à partir de l’âge d’un an. Enfin, le groupe danois devrait aussi déposer d’ici la fin de l’année en Europe et aux Etats-Unis la demande d’autorisation d’un nouvel analogue de GLP- 1, le semaglutide.

Le dernier analogue de GLP-1 de Sanofi, Adlyxin® (lixisenatide), a été approuvé fin juillet 2016 aux Etats-Unis. Il est commercialisé sous le nom de Lyxumia® en Europe où il est autorisé depuis février 2013. Lixilan®, qui asssocie Lantus® à cet analogue de GLP-1, est en cours d’é- valuation pour le diabète de type 2 aux Etats-Unis où la demande d’autorisation a été déposée en décembre 2015 à la FDA. Abasria®/Basaglar®, biosimilaire de Lantus® (insuline glargine – analogue d’insuline à action prolongée) développé par Boehringer et Eli Lilly est autorisé en Europe dans le diabète de type 2 depuis septembre 2014 et a obtenu son feu vert aux Etats-Unis en décembre 2015.

Trois produits d’AstraZeneca ont été autorisés depuis un an dans le diabète de type 2 en Europe. Il s’agit d’Edistride® (dapagliflozine – inhibiteur de la SGLT2) et d’Ebymect® (dapagli- flozine et metformine) approuvée depuis novembre 2015, et de Qtern® (saxagliptine – inhibi- teur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)- et dapagliflozine) autorisée en juillet dernier. La FDA vient également d’autoriser une formulation à libération prolongée d’Invokamet® (canaglifo- zine – inhibiteur de la SGLT2 – et metformine) de J&J, tandis qu’au Japon, Takeda vient d’obte- nir le feu vert de sa combinaison Inisync® (alogliptine – inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)- et metformine).

• Ertuglifozine

Un nouvel inhibiteur de la SGLT2, l’ertuglifozine de Merck&Co et Pfizer devrait aussi faire l’objet d’une demande d’AMM à la FDA d’ici la fin de l’année, puis dans les autres pays en 2017.

• Le marché du diabète en chiffres

Le marché mondial du traitement du diabète est évalué à 163,2 milliards de $ en 2022 contre 70,8 milliards de $ en 2015, selon les chiffres de GBI Research. Cette progression, dont le rythme annuel est estimé à 12,7%, est liée à l’augmentation de l’incidence du diabète de type 2 et de l’obésité.

ULTRASONS A USAGES THERAPEUTIQUES

• Tours, capitale mondiale des ultrasons avec l’IUS 2016

L’édition 2016 de l’IUS (International Ultrasonics Symposium) 2016 qui vient de se tenir à Tours du 18 au 21 septembre, a battu des records avec plus de 1300 participants venus des cinq continents. Alors que l’IUS présente chaque année les derniers développements scientifiques et techniques dans le domaine des ultrasons, la manifestation, dont le comité d’organisation était présidé par Ayache Bouakaz, directeur de recherche de l’équipe « Imagerie et Ultrasons » de l’UMR 930 « Imagerie & Cerveau » (Inserm – Université François-Rabelais de Tours), a confirmé la place croissante de la santé (recherche fondamentale, essais cliniques, diagnostic, imagerie…) dans l’univers des ultrasons. Plus des deux tiers des 1 100 posters et présentations orales de l’IUS 2016 se sont consacrés aux applications médicales et thérapeutiques des ultrasons et confirment leur contribution à l’évolution vers la médecine de précision, en permettant des diagnostics de plus en plus pointus grâce à la visualisation des tumeurs en 3D, au suivi de l’activité cérébrale ou à la cartographie du système vasculaire, en améliorant l’efficacité thérapeutique de traitements déjà connus ou encore en autorisant une évaluation précoce de l’efficacité d’une thérapie ciblée.

Alors que les ultrasons de haute puissance (HIFU – High Intensity Focused Ultrasound) sont déjà utilisés en routine pour l’ablation tissulaire dans le traitement du cancer de la prostate ou du fibrome utérin, de nouvelles applications sont en cours d’exploration. Différents travaux exposés à l’IUS 2016 indiquent l’intérêt de la combinaison des ultrasons et des microbulles (agents de contraste ultrasonores) pour obtenir une ouverture transitoire de la barrière hématoencéphalique. Dans des modèles animaux de gliome, la quantité de doxorubicine dans le cerveau est ainsi multipliée par sept chez les rats soniqués. Ont également été présentés les sondes ultrasonores implantables développées pour le traitement du glioblastome en partenariat par la société Carthera, l’AP-HP et le laboratoire LabTAU (U1032 Inserm) dirigée par Cyril Lafon. Ici, les tests précliniques réalisés avec les sondes ultrasonores implantables ont permis de confirmer que la barrière hématoencéphalique s’ouvre effectivement après chaque sonication, ouverte qui s’accompagne d’une augmentation de la diffusion cérébrale des chimiothérapies testées (temozolomide, irinotecan et carboplatine). Une étude de phase 1-2a a été initiée en juillet 2014 et une vingtaine de patients ont été traités à ce jour. Les premiers résultats publiés montrent que l’activation de la sonde par les ultrasons quelques minutes avant l’injection de la chimiothérapie permet de multiplier par cinq la diffusion du traitement dans le cerveau des patients. Au-delà de la finalisation de cet essai, les prochains travaux visent maintenant à appliquer ce dispositif au traitement de la maladie d’Alzheimer.

La combinaison des ultrasons et des microbulles ouvre aussi des applications prometteuses pour le suivi thérapeutique, l’échographie de contraste autorisant une évaluation précoce de la réponse aux traitements antiangiogéniques (bevacizumab, sunitinib, sorafenib). Cette technologie, qui a été évaluée à l’Institut Gustave Roussy par le professeur Nathalie Lassau permet de suivre les changements de vascularisation qui interviennent bien avant toute modification du volume tumoral, et donc de prédire très tôt la réponse thérapeutique. La méthode a notamment été validée pour l’évaluation de la réponse au traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales.

• Première mondiale à Tours pour les applications des ultrasons dans le traitement des cancers

Le premier essai clinique portant sur la délivrance ciblée de chimiothérapie par ultrasons et microbulles (agents de contraste ultrasonores) va être réalisée à Tours par l’équipe « Imagerie et Ultrasons » d’Ayache Bouakaz, directeur de recherche au sein de l’UMR 930 « Imagerie et Cerveau » de l’Inserm et de l’Université François Rabelais de Tours, et par le service d’hépato- gastroentérologie et de cancérologique digestive du CHRU de Tours dirigé par le professeur Thierry Lecomte (CHRU Tours – Université François Rabelais de Tours). Baptisée INCA16- TL/SONCHIMIO, l’étude coordonnée par ces deux chercheurs est financée par l’Institut national du Cancer (INCA) et par la Direction générale de l’offre de soins (DGOS) du ministère de la Santé.

« Les données précliniques in vitro et in vivo montrent que l’administration d’ultrasons associés à des microbulles permet d’améliorer l’efficacité de la chimiothérapie dans le cancer colorectal, explique le professeur Thierry Lecomte. A partir de ce constat, nous avons postulé que l’administration conjointe ou décalée d’ultrasons et de microbulles sur le siège de la tumeur permet d’améliorer la biodisponibilité intratumorale de la chimiothérapie anticancéreuse. L’étude de faisabilité inclura 15 patients atteints de métastases hépatiques de cancer colorectal. Le foie se prêtant aux explorations diagnostiques par les ultrasons, il sera possible de bien visualiser les métastases et d’optimiser l’efficacité de la chimiothérapie au niveau de ces métastases au moyen des ultrasons associés à des microbulles. »

Le traitement utilisé chez ces patients est un traitement standard du cancer colorectal métastatique qui associe une chimiothérapie FOLFIRI (5-fluorouracile et irinotecan) à un médicament anti-angiogénique, le bevacizumab. Dans cet essai, le traitement sera optimisé par l’administration d’ultrasons et de microbulles sur les lésions cibles et la comparaison par rapport à un groupe contrôle de lésions cibles ne recevant que la chimiothérapie standard permettra de vérifier si elle est plus efficace grâce à la conjugaison ultrasons et microbulles.

L’essai est en cours d’évaluation à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et sera réalisé au CHRU de Tours, en partenariat avec l’UMR 930 « Imagerie et Cerveau » (Inserm – Université François Rabelais de Tours) et le Centre d’investigation Clinique – Innovation Technologique (CIC-IT) de Tours qui se consacre à l’évaluation clinique et à la valorisation des innovations médicales dans les domaines des ultrasons et des radiopharmaceutiques à applications médicales.

Celui-ci doit débuter début 2017 et devrait durer 21 mois, avec une phase d’un an prévue pour l’inclusion des quinze patients. Chaque patient sera traité pendant trois mois, avec une séquence d’application des ultrasons et des microbulles à l’issue de l’administration de la chimiothérapie tous les quinze jours. L’évolution de la vascularisation des métastatases sera suivie par échographie, scanner et IRM et des protocoles d’imagerie seront élaborés pour visualiser précisément l’évolution de la tumeur. « L’essai inclut également une phase de conception de sondes dédiées à cette utilisation des ultrasons, ajoute le professeur Thierry Lecomte. Notre objectif est d’obtenir des sondes polyvalentes qui se rapprochent le plus possible des sondes utilisées à des visées de diagnostic dans la perspective d’une utilisation aisée chez les patients de cette approche thérapeutique innovante. ».

Cette approche d’optimisation de la chimiothérapie grâce aux ultrasons et aux microbulles a le potentiel pour être appliquée à d’autres types de cancers. « Les tumeurs pouvant être ciblées doivent être des tumeurs solides et visibles à l’échographie pour pouvoir les délimiter et appliquer ensuite les ultrasons avec les microbulles au sein de la tumeur, souligne le professeur Thierry Lecomte. Celle-ci doit aussi être vascularisée et ne pas être de trop grand taille, au risque de ne pas pouvoir la visualiser dans son intégralité et de ne la traiter que partiellement au moyen, des ultrasons associés aux microbulles ».

La mise en œuvre de cette nouvelle approche thérapeutique combinant ultrasons et microbulles a été rendue possible grâce aux travaux de l’UMR 930. « Nous avons pu montrer que les oscillations de microbulles d’agents de contraste ultrasonore engendrent une modulation de la perméabilité des barrières biologiques sous l’action des ultrasons, explique Ayache Bouakaz. Alors que l’absence de délivrance spécifique des traitements dans le tissu tumoral et les effets secondaires liés aux effets toxiques des chimiothérapies sur les tissus sains constituent les principaux problèmes rencontrés dans le traitement des cancers, la sonoporation ouvre la possibilité d’améliorer la biodisponibilité des traitements dans la tumeur et d’augmenter leur efficacité. Elle autorise une meilleure extravasation de médicaments en doses suffisantes dans la zone d’intérêt, ce qui permet d’augmenter la biodisponibilité de l’agent thérapeutique dans la région cible sur laquelle les ultrasons sont focalisés. »

• La filière française des ultrasons se structure autour de FLI

A l’occasion de l’IUS 2016, le réseau de plateformes d’imagerie du vivant France Life Imaging (FLI), en partenariat avec le pôle Medicen Paris Région, a poursuivi ses débats pour structurer la filière des ultrasons à usage médical en France. FLI, qui a été créé en 2012 dans le cadre du Programme des Investissements d’Avenir (PIA), inclut une centaine de laboratoires académiques et fédère une communauté de plus de 1 000 chercheurs, ingénieurs et techniciens. Si la communauté académique est déjà structurée, avec, en parallèle, une bonne représentation des travaux français au sein de l’IUS, il ressort des premiers débats la nécessité de développer la présence des cliniciens et d’atteindre un équilibre entre cliniciens, chercheurs et industriels. Ici, la structuration de la filière pourrait contribuer à renforcer les liens entre académiques et cliniciens pour mieux identifier et définir des sujets de recherche.

Cette demande de structuration est aussi présente du côté des industriels, pour lesquels la filière n’est pas identifiée auprès des politiques locaux ou nationaux. Il s’agirait ici de dresser un état des lieux des acteurs industriels des ultrasons présents en France et de faciliter le développement de projets collaboratifs grâce à un annuaire recensant académiques, cliniciens et industriels. Plusieurs groupes de travail sont en cours de constitution et les travaux se prolongeront maintenant le 15 novembre avec le colloque « Les ultrasons en France : innovations pour l’imagerie médicale et la thérapie en 2016 » organisé par FLI et Medicen Paris Région à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM). (https://my.medicen.org/manifestations/27956/).

PRODUIT

• Demande d’autorisation du dupilumab dans la dermatite atopique

Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals viennent de déposer la demande d’autorisation du dupilumab aux Etats-Unis. L’anticorps monoclonal dirigé contre la sous-unité alpha du récepteur de l’interleukine-4, est destiné au traitement de la dermatite atopique. Depuis la signature du premier accord en septembre 2003 (partenariat conclu par Aventis), deux médicaments développés avec Regeneron ont déjà été autorisés et un troisième est en cours d’évaluation. Il s’agit de Zaltrap® (ziv-aflibercept) et de Praluent® (alirocumab). Le premier est autorisé depuis 2012 aux Etats-Unis et depuis 2013 en Europe dans le cancer colorectal métastatique. Il a généré des ventes de 77 millions d’euros en 2015 et de 34 millions d’euros au premier semestre 2016. Le deuxième est autorisé depuis 2015 aux Etats-Unis et en Europe dans le traitement d’une forme d’hypercholestérolémie familiale et ses ventes ont atteint 33 millions d’euros au premier semestre 2016 (27 aux Etats-Unis et 6 en Europe). Le troisième anticorps, le sarilumab, est en cours d’évaluation aux Etats-Unis pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Rappelons que Sanofi est le premier actionnaire de Regeneron Pharmaceuticals au sein duquel il détient une participation de 22,2 % au 30 juin 2016.

BIOSIMILAIRES

• Premier biosimilaire d’Humira®

La FDA vient d’attribuer la première autorisation de mise sur le marché d’un biosimilaire d’Humira® (adalimumab) à Amjevita® d’Amgen. Ce dernier ne devrait toutefois pas pouvoir être commercialisé avant l’expiration du dernier brevet couvrant Humira® aux Etats-Unis jusqu’à fin 2016.

Amjevita® est aussi le premier biosimilaire d’Amgen obtenant une autorisation de mise sur le marché. Le groupe américain s’est lancé dans le secteur début 2013 avec un portefeuille de six produits incluant aussi un biosimilaire d’Avastin® (bevacizumab), l’ABP215, un biosimilaire d’Erbitux® (cetuximab – ABP 494), un biosimilaire de Remicade® (infliximab – ABP 710), un biosimilaire de Rituxan® (rituximab – ABP 798) et un biosimilaire d’Herceptin® (trastuzumab – ABP 980). Aujourd’hui, Amgen en revendique neuf, les trois produits ajoutés au portefeuille depuis 2013 n’étant pas révélés.

• Vers l’interchangeabilité des biosimilaires

Le projet de loi de financement de la Sécurité sociale (PLFSS) 2017 prévoit la possibilité de changer de biosimilaire en cours de traitement. Ce changement, qui fait suite aux évolutions indiquées dans les dernières recommandations de l’Agence nationale de sécurité du médica-ment (ANSM), devra être effectué sous le strict contrôle du prescripteur.

• Shire cède les biosimilaires de Baxalta

A peine plus de trois mois après avoir finalisé le rachat de Baxalta, entité indépendante qui regroupe depuis juin 2015 les activités Biosciences de l’américain Baxter, Shire vient de restituer Coherus Biosciences et à Momenta Pharmaceuticals les droits acquis par Baxalta sur deux de leurs biosimilaires, le CHS-0214 (etanercept) et le M923 (adalimumab). Dans le cas du CHS-0214, les droits concernent l’Europe, le Canada, le Brésil et certains autres marchés non précisés et l’opération ne devrait pas générer de coûts spécifiques pour Shire. Dans le cas du M23, l’accord conclu en 2011 l’oblige à financer le programme de développement jusqu’à son aboutissement.

 

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BioPharmAnalyses n°140

SOMMAIRE

Alors que Sandoz vient d’obtenir le feu vert pour la commmercialisation du premier biosimilaire d’Enbrel® (etanercept) aux Etats­Unis, BioPharmAnalyses vous propose pour son numéro de rentrée un bilan des principaux biosimilaires autorisés ou en cours de développement en Europe et aux Etats­Unis et développe quelques unes des initiatives prises récemment par les acteurs majeurs du secteur.

 

FOCUS

  • Sandoz commercialisera le premier biosimilaire d’Enbrel® autorisé aux Etats­Unis
  • Biosimilaires d’Enbrel® (etanercept)
  • Biosimilaires d’Avastin® (bevacizumab)
  • Biosimilaires d’Erbitux® (cetuximab)
  • Biosimilaires d’Herceptin® (trastuzumab)
  • Biosimilaires d’Humira® (adalimumab)
  • Biosimilaires d’insulines
  • Biosimilaires de Lucentis® (ranibizumab)
  • Biosimilaires de Mabthera®/Rituxan® (rituximab)
  • Biosimilaires de Neulasta® (pegfilgrastim)
  • Biosimilaires d’Orencia® (abatacept)
  • Biosimilaires de Prolia® (denosumab)
  • Biosimilaires de Remicade® (infliximab)
  • Quelques autres biosimilaires en développement
  • Quelques mouvements récents dans le secteur des biosimilaires Les médicaments biosimilaires autorisés aux Etats­Unis
  • Les médicaments biosimilaires autorisés en Europe

A lire sur le site de BioPharmAnalyses :

 

Sandoz commercialisera le premier biosimilaire d’Enbrel® autorisé aux Etats­Unis

Fin août, la FDA a donné son feu vert à la commercialisation d’Erelzi® de Sandoz. Le produit développé par le groupe suisse devient le premier biosimilaire d’Enbrel® (etanercept) approuvé aux Etats­Unis. Le produit est autorisé dans l’ensemble des indications pour lesquels l’anti­TNF alpha d’Amgen et Pfizer a déjà été approuvé, à savoir la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite juvénile idiopathique, le rhumatisme psoriasique, la spondylite ankylosante et le psoriasis. Il est aussi en cours d’évaluation en Europe, où un premier biosimilaire d’Enbrel®, Brenzis/Benepali® (SB4) est déjà autorisé depuis janvier dernier. Développé par la joint­venture associant Biogen et Samsung Biologics, Samsung Bioepis, ce dernier a aussi été approuvé en République de Corée depuis septembre 2015.

Erelzi® devient le deuxième biosimilaire de Sandoz autorisé aux Etats­Unis après Zarzio®/Zarxio® (filgrastim), autorisé en mars 2015 pour le traitement des neutropénies chez les patients suivant une chimiothérapie anticancéreuse. Au total, Sandoz commercialise dorénavant quatre biosimilaires, les trois autres étant Omnitrope® (somatropine) pour le traitement des retards de croissance, Binocrit® (époétine alpha) pour l’anémie associée à l’insuffisance rénale chronique (IRC), Zarzio®/Zarxio® (filgrastim) pour la réduction de la durée et de l’incidence des neutropénies chez les patients traités par une chimiothérapie anticancéreuse. D’ici 2017, le groupe prévoit le dépôt de onze demandes d’AMM pour des biosimilaires, l’objectif étant de lancer cinq biosimilaires d’ici 2020 sur les principaux marchés. Six dossiers ont d’ores et déjà été déposés.

 

Biosimilaires d’Enbrel® (etanercept)

Enbrel® (etanercept) est une protéine de fusion inhibibant la fixation du facteur de nécrose des tumeurs (TNF α). Ce médicament est issu d’Immunex, biotech américaine rachetée par Amgen en 2002, qui l’a développé et le commercialise avec Pfizer. Enbrel® a été autorisé pour la première fois en 1998 aux Etats­Unis et en 2000 en Europe pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez des patients intolérants ou résistants au méthotrexate. Depuis ce premier feu vert, ses indications ont été élargies au traitement de la polyarthrite rhumatoïde grave chez des malades n’ayant jamais été traités par le méthotrexate, de l’arthrite juvénile idiopathique, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante, de la spondylarthrite axiale non radiographique et du psoriasis en plaques. Les brevets couvrant Enbrel® ont expiré en août 2015 en Europe tandis qu’aux Etats­Unis, le médicament reste protégé jusqu’en 2028. Les ventes d’Enbrel® ont atteint 5,36 milliards de $ pour Amgen et 3,3 milliards de $ pour Pfizer en 2015.

Après Brenzis/Benepali® et Erelzi®, une troisième version développée par l’américain Coherus Bioscience, le CHS­0214 devrait faire l’objet d’une demande d’AMM en Europe d’ici la fin de l’année. Deux études de phase 3 sont encore en cours dans la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Ce biosimilaire fait déjà l’objet de deux partenariats pour son développement et sa commercialisation. Un premier accord incluant aussi une version biosimilaire du rituximab a été signé en 2012 avec le japonais Daiichi Sankyo pour l’Asie. Un deuxième accord a été conclu en 2013 avec Baxter/Baxalta (maintenant racheté par l’anglo­américain Shire) pour l’Europe, le Canada, le Brésil et certains autres marchés non précisés.

Deux autres versions d’etanercept sont également autorisées en Inde ou en Chine, Intacept® de l’indien Intas BioPharmaceuticals autorisé en Inde depuis 2015 et Etacept® de Cipla et Shanghai CP Guohin Pharmaceutical autorisé en Inde depuis 2013 et en Chine depuis 2006. Tunex®, développé par les taïwanais Mycenax Biotech et TSH Biopharm, a finalisé deux études de phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde et sa demande d’autorisation a été déposée en mai dernier auprès des autorités sanitaires de Taïwan. Le coréen LG Life Sciences et le japonais Mochida Pharmaceuticals développent quant à eux le LBEC0101, en phase 3 dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L’espagnol Mabxience et le coréen Celltrion possèdent également une version biosimilaire de l’etanercept. Chez Celltrion, le CT­P05 devrait entrer en clinique cette année.

 

Biosimilaires d’Avastin® (bevacizumab)

Avastin® (bevacizumab) du suisse Roche est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Ce traitement antiangiogénique a été autorisé pour la première fois aux Etats­Unis en février 2004 et en Europe en janvier 2005. Il est aujourd’hui indiqué pour le traitement de sept cancers différents (cancer du sein métastatique, cancer du côlon, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du rein métastatique, cancer épithélial de l’ovaire, cancer de la trompe de Fallope, cancer du col de l’utérus). Ses ventes ont atteint 6,9 milliards de $ en 2015 et les brevets protégeant Avastin® expirent en juillet 2019 aux Etats­Unis et en janvier 2022 en Europe. Le plus avancé en Europe et aux Etats­Unis est manifestement Amgen, dont la version biosimilaire ABP215 a montré une efficacité équivalente à celle d’Avastin® dans une étude de phase 3 menée dans le cancer des poumons non à petites cellules. Trois autres versions biosimilaires d’Avastin®, BI695502 de Boehringer Ingelheim, PF06439535 d’Hospira/Pfizer et SB8 de Samsung Bioepis, sont actuellement en phase 3 dans le cancer des poumons non à petites cellules et ces études devraient être achevées respectivement en mars 2019, en mars 2018 et en décembre 2018. L’américain Oncobiologics prépare également une étude de phase 3 avec l’ONS­1045 dans le traitement du cancer des poumons non à petites cellules non squameux et des discussions sont en cours avec la FDA et l’EMA sur le design de l’étude.

En Europe, l’espagnol Mabxience a aussi finalisé une étude de phase 1 avec son biosimilaire BEVZ92, tandis que l’américain Coherus Biosciences l’a ajouté à son portefeuille de produits en développement au début de l’année sous le nom de code CHS­5217. Le coréen Celltrion devrait lui aussi commencer cette année les essais cliniques de sa propre version baptisée CT­ P16. La Russie a autorisé fin 2015 la mise sur le marché d’une version biosimilaire développée par le russe Biocad, tandis que deux autres versions biosimilaires, Cizumab® du groupe indien Hetero et Bevacirel® de l’indien Reliance, ont été autorisées cet été en Inde pour le traitement du cancer colorectal.

 

Biosimilaires d’Erbitux® (cetuximab)

Erbitux® (cetuximab) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor) développé à l’origine par l’américain Imclone Systems, racheté par son compatriote Eli Lilly en 2008. L’anticorps a d’abord été autorisé en 2004 aux Etats­Unis et en Europe pour le traitement du cancer colorectal métastatique et ses indications ont été élargies au traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou en 2011. Bien que les brevets protégeant Erbitux® soient tombés dans le domaine public en juin 2014 en Europe et en février 2016 aux Etats­Unis, peu d’acteurs semblent s’être engagés dans le développement de versions biosimilaires de cet anticorps monoclonal. Amgen, très présent dans le secteur des biosimilaires avec un portefeuille de neuf produits, développe l’ABP494, mais ses travaux semblent encore en phase précoce. Le californien Sorrento Therapeutics dispose aussi d’une version biosimilaire d’Erbitux®, le STI­001 issu du chinois Mabtech avec lequel il a conclu en août 2015 un accord de licence exclusif pour le développement et la commercialisation de quatre biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Une étude de phase 3 a été finalisée en Chine au printemps dernier et la demande d’autorisation du STI­001 y a été déposée.

 

Biosimilaires d’Herceptin® (trastuzumab)

Herceptin® (trastuzumab) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Le médicament développé par Roche et Genentech a été autorisé pour la première fois en septembre 1998 aux Etats­Unis et en août 2000 en Europe. Herceptin® est indiqué pour le traitement des cancers du sein HER2+ et des cancers gastriques HER2+métastatiques. Les brevets couvrant l’anticorps sont tombés dans le domaine public en Europe depuis juillet 2014, mais n’expirent qu’en juin 2019 aux Etats­Unis. Roche a réalisé des ventes de 5,8 milliards de $ avec Herceptin® en 2015.

Un premier dossier de demande d’autorisation pour une version biosimilaire développée par l’américain Mylan et l’indien Biocon, MYL­1401O, a été accepté cet été par l’Agence européenne du médicament. Après le pegfilgrastim, MYL­1401O est le deuxième dossier déposé par les deux partenaires en Europe. Parallèlement, Amgen progresse avec son candidat biosimilaire ABP980. La biotech américaine a annoncé, lors de la publication de ses résultats pour le deuxième trimestre 2016, qu’elle avait finalisé l’analyse primaire des résultats de l’étude de phase 3 menée dans le cancer du sein. Samsung Bioepis mène également une étude de phase 3 dans le cancer du sein avec son produit SB3.

Le coréen Celltrion, dont le biosimilaire Herzuma® est autorisé en République de Corée depuis novembre 2015 dans le cancer du sein, a quant à lui récupéré les droits cédés à Hospira en 2009, qui lui ont été restitués par Pfizer l’année dernière. Présenté sous le nom de code PF05280014, cet anticorps est actuellement en phase 3 dans le cancer du sein métastatique HER2+. L’américain Oncobiologics prépare l’entrée en phase 1 de sa version biosimilaire ONS­1050. L’australien Neuclone annonce aussi l’entrée en phase 1 d’un biosimilaire d’Herceptin® pour le premier semestre 2017. Cette version biosimilaire fait partie de l’accord de partenariat signé en 2014 avec The Serum Institute of India pour le développement de dix biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Enfin, on notera qu’à l’automne dernier, l’allemand Probiogen et l’indonésien Biofarma Indonesia ont signé un accord pour le développement d’un biosimilaire d’Herceptin® destiné au marché indonésien.

 

Biosimilaires d’Humira® (adalimumab)

Humira® (adalimumab) de l’américain Abbvie est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de nécrose des tumeurs α (TNF α) autorisé depuis décembre 2002 aux Etats­Unis et depuis septembre 2003 en Europe. Initialement approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l’anticorps anti­TNF α est maintenant indiqué pour le traitement de sept autres pathologies autoimmunes (rhumatisme psoriasique, spondylite ankylosante, maladie de Crohn, psoriasis, arthrite idiopathique juvénile, spondylarthrite axiale, rectocolite hémorragique). Avec des ventes de 14 milliards de $ (12,6 milliards d’euros) en 2015, Humira® représente à lui seul 61 % des ventes d’Abbvie en 2015. Le brevet portant sur sa composition expirera le 31 décembre 2016 aux Etats­Unis et en avril 2018 en Europe.

De nombreux concurrents sont d’ores et déjà sur les rangs pour développer des versions biosimilaires du blockbuster d’Abbvie. Le plus avancé, Amgen, pourrait devenir le premier laboratoire titulaire d’une AMM pour un biosimilaire d’Humira®. Son ABP501 est en cours d’évaluation en Europe et aux Etats­Unis, où la décision de la FDA est imminente. Le dossier de demande d’AMM a été accepté en janvier 2016 par l’agence américaine qui avait alors fixé au 25 septembre la date butoir pour la communication de son avis. Chez Samsung Bioepis, le dossier de demande d’autorisation du SB5 a été acceptée en juillet par l’EMA. Les deux autres compétiteurs les plus avancés sont actuellement Sandoz et l’américain Coherus Biosciences. Le groupe suisse devrait déposer son dossier dès cette année en Europe et en 2017 aux Etats­Unis. Chez l’américain, ces démarches sont anticipées pour fin 2016, début 2017 aux Etats­Unis et pour 2017 en Europe.

Plusieurs études de phase 3 sont également en cours chez plusieurs des compétiteurs engagés dans la mise au point de biosimilaires d’Humira®. Une étude de phase 3 avec le PF06410293 de Pfizer devrait s’achever prochainement dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Trois autres études de phase 3 sont également en cours dans le psoriasis. Ces études impliquent le M923 des américains Momenta Pharmaceutical et Baxalta, le MSB11022 et le BI695501 des allemands Merck KgaA et Boehringer Ingelheim. Une quatrième étude vient aussi d’être autorisée en Europe pour l’ONS­3010 d’Oncobiologics, et les premiers patients atteints de psoriasis devraient être traités d’ici la fin de l’année. Le coréen Celltrion prévoit d’initier cette année les essais cliniques de sa propre version baptisée CT­P17. L’australien Neuclone annonce aussi l’entrée en phase 1 d’un biosimilaire d’Humira® au deuxième semestre 2017. Cette version biosimilaire fait partie de l’accord de partenariat signé en 2014 avec The Serum Institute of India pour le développement de dix biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Le russe Biocad développe aussi un adalimumab, actuellement en phase 3 et vise le dépôt d’une demande d’autorisation en 2017 en Russie. L’allemand Stada, en partenariat avec l’espagnol Mabxience, développe aussi une version biosimilaire d’Humira®. Deux groupes indiens, Zydus Cadila et Torrent Pharma, commercialisent aussi leurs versions biosimilaires Exemptia® depuis fin 2014 et Adfar® depuis janvier 2016 en Inde.

 

Biosimilaires d’insulines

L’américain Mylan et l’indien Biocon semblent être les principaux acteurs majeurs impliqués dans le développement de biosimilaires d’analogues d’insuline. A leur accord initial de 2009, les deux partenaires ont ajouté en 2013 le développement et la commercialisation de trois biosimilaires de Biocon, Glargine (biosimilaire de Lantus® de Sanofi), Lispro (biosimilaire d’Humalog® d’Eli Lilly) et Aspart (biosimilaire de NovoLog® de Novo Nordisk). Parallèment, on notera que Sanofi mène deux études de phase 3 avec un biosimilaire d’Humalog® (insuline lispro) d’Eli Lilly, SAR342434. Ces études évaluant le biosimilaire dans le diabète de type 1 et dans le diabète de type 2 étaient prévues pour s’achever en juin 2016. L’américain Merck&Co travaille aussi le MK­129, biosimilaire de Lantus® (insuline glargine) de Sanofi.

 

Biosimilaires de Lucentis® (ranibizumab)

Lucentis® (ranibizumab) est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF A). Ce traitement antiangiogénique a été autorisé pour la première fois aux Etats­Unis en juin 2006 et en Europe en janvier 2007 pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Ses brevets expirent en juin 2020 aux Etats­Unis et en 2022 en Europe. Novartis a réalisé des ventes de 2,1 milliards de $ avec Lucentis® en 2015.

Un premier biosimilaire, le FYB201 développé par les allemands Formycon et bioeq, filiale de Santo Holdings, est maintenant en phase 3 et le premier patient a été recruté au début de l’année. L’américain Pfenex vient de présenter des résultats de phase 1­2 avec son biosimilaire PF582, dont Pfizer vient de lui restituer les droits. Enfin, le suédois Xbrane Biopharma a signé en juin un accord avec son compatriote Biotechpharma pour la production des lots GMP nécessaires aux premiers essais cliniques de son biosimilaire Xlucane. La version du ranibizumab de l’indien Intas Pharmaceuticals, Razumab®, a été autorisée en Inde en juin 2015.

 

Biosimilaires de Mabthera®/Rituxan® (rituximab)

Mabthera®/Rituxan® (rituximab) est un anticorps monoclonal antiCD20 développé par Roche et Genentech. Ses premières autorisations remontent à novembre 1997 aux Etats­Unis et à juin 1998 en Europe. Il est indiqué pour le traitement des lymphomes non­hodgkiniens, de la leucémie lymphoïde chronique, de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Wegener, de la polyangéite microscopique et, en association avec le méthotrexate, dans la polyarthrite rhumatoïde. Ses brevets ont expiré en février 2013 en Europe et en septembre 2016 aux Etats­ Unis.

Deux demandes d’autorisation pour des versions biosimilaires de Rituxan®/MabThera® sont en cours d’évaluation à l’Agence européenne du médicament. La première a été déposée en novembre 2015 pour le CT­P10 du coréen Celltrion tandis que le suisse Sandoz a annoncé en mai dernier que l’Agence européenne du médicament avait accepté la demande d’autorisation de sa propre version biosimilaire. Celltrion dispose maintenant de l’intégralité des droits sur ce produit, Pfizer lui ayant restitués l’année dernière les droits sur la version biosimilaire du rituximab PF05280586 qu’Hospira avait obtenus en 2009. Le PF05280586 est actuellement en phase 3 aux Etats­Unis, en Europe, en Russie, en Amérique du Sud et en Asie pour le traitement du lymphome folliculaire.

Deux études de phase 3 sont aussi en cours en Europe de l’Est dans la polyarthrite rhumatoïde et dans le lymphome avec la version biosimilaire MabionC20® du polonais Mabion. Une autre étude de phase 3 a été autorisée au début de l’année au Royaume­Uni pour évaluer l’efficacité du JHL1101 du taïwanais JHL Biotech, pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L’américain Merck&Co a récemment finalisé deux études de phase 1 avec le MK­8808. L’allemand Stada et le hongrois Gedeon Richter, dans le cadre du partenariat conclu en 2011, travaillent aussi sur un rituximab biosimilaire, dont l’état d’avancement n’est pas connu. Enfin, l’américain Amgen développe aussi sa propre version baptisée ABP798.

Plusieurs versions biosimilaires de Mabthera® sont déjà commercialisées hors Europe et Etats­ Unis. Il s’agit notamment de Reditux® de l’indien Dr Reddy’s autorisé en Inde depuis 2007 et également autorisé en Ukraine, en Russie et dans plusieurs pays d’Amérique du Sud, de Mabtas® de l’indien Intas Pharmaceuticals autorisé en Inde en 2013, de Maball® du groupe indien Hetero autorisé depuis août 2015 en Inde, de Mabtas® d’Intas Pharmaceuticals et du rituximab de Zenotech autorisés en Inde en février 2013, du rituximab de Reliance Life Science autorisé en Inde depuis février 2015 et de Novex® d’Elea et Mabxience autorisé depuis 2013 en Argentine.

 

Biosimilaires d’Orencia® (abatacept)

Orencia® (abatacept) est une protéine de fusion conçue pour moduler sélectivement un des signaux nécessaires à l’activation complète des lymphocytes T CD28. La molécule développée par BMS a d’abord été autorisée pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en décembre 2005 aux Etats­Unis et en mai 2007 en Europe. Ses indications ont été élargies à l’arthrite idiopathique juvénile. Les derniers brevets protégeant Orencia® expirent en 2021 en Europe et aux Etats­Unis. Une version biosimilaire baptisée M834 doit entrer en clinique cette année. Le produit issu de l’américain Momenta Pharmaceutical fait l’objet depuis le début de l’année d’un accord avec un des leaders mondiaux des génériques, l’américain Mylan.

 

Biosimilaires de Prolia® (denosumab)

Prolia®/Xgeva® (denosumab) est un anticorps monoclonal mis au point par Immunex, biotech américaine rachetée par Amgen en 2002. Cet anticorps cible le système RANK/RANKL et son action permet de réduire le nombre d’ostéoclastes et donc de diminuer la résorption osseuse. Il a été autorisé pour la première fois en Europe et aux Etats­Unis en 2010 pour le traitement de l’ostéoporose post­ménopausique. Les ventes de Prolia® se sont élevées à 837 millions de $ en 2015. Les derniers brevets protégeant Prolia® tomberont dans le domaine public en juin 2022 en Europe et en février 2025 aux Etats­Unis. Un premier essai clinique de phase 1 avec un biosimilaire de Prolia® est prévu l’année prochaine avec l’ONS­ 4010 de l’américain Oncobiologics.

 

Biosimilaires de Remicade® (infliximab)

Remicade® (infliximab) est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de nécrose des tumeurs α (TNF α). Le médicament développé et commercialisé par J&J et Merck&Co a généré des ventes de 8,4 milliards de $ en 2015. Autorisé pour la première fois en août 1998 aux Etats­Unis et en août 1999 en Europe, l’anticorps est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de la rectocolite hémorragique, de la spondylarthrite ankylosante, du psoriasis et du rhumatisme psoriasique. Ses brevets ont déjà expiré en Europe depuis février 2015 mais ne tomberont dans le domaine public qu’en septembre 2018 aux Etats­Unis.

Remicade® est le premier anticorps monoclonal pour lequel une version biosimilaire a été autorisée. Il s’agit de Remsima®/Inflectra® d’Hospira et Celltrion autorisé pour la première fois en septembre 2013 en Europe. Depuis, le biosimilaire a été autorisé en juillet 2014 au Japon, en mars 2015 au Canada, en août 2015 en Australie et enfin, aux Etats­Unis et au Brésil, en 2016. Un deuxième biosimilaire de Remicade®, Flixabi® (SB2) de Samsung Bioepis, a été autorisé en mai dernier en Europe, tandis que sa demande d’AMM a aussi été déposée en mai aux Etats­Unis. On notera que deux biosimilaires ont aussi été autorisés au Japon. Ils émanent de Nippon Kayaku dont l’Infliximab BS a été approuvé en juillet 2014 et de Nichi­Iko Pharmaceutical qui a obtenu le feu vert pour son propre biosimilaire en septembre 2015.

Sandoz pourrait maintenant être le prochain à déposer un dossier pour l’autorisation de son biosimilaire de Remicade®. La Commission européenne ayant demandé à Pfizer de vendre son biosimilaire d’infliximab PF06438179 pour donner son feu vert au rachat d’Hospira, le groupe américain en a cédé les droits au groupe suisse en février dernier. Le recrutement des patients est maintenant finalisé dans l’étude de phase 3 évaluant PF06438179 dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en Amérique du Sud, en Asie, en Australie, en Europe et aux Etats­Unis. En janvier 2016, le californien Sorrento Therapeutics a aussi annoncé que l’étude de phase 3 menée en Chine avait confirmé que son biosimilaire STI­002 présentait une efficacité équivalente à celle de son produit de référence. La demande d’autorisation a été déposée en Chine et Sorrento prévoit de poursuivre son développement en Amérique du Nord, en Europe et au Japon.

Le russe Biocad développe aussi un infliximab, actuellement en phase 3 et vise le dépôt d’une demande d’autorisation en 2017 en Russie. Chez Amgen, sa version biosimilaire ABP710 a finalisé une étude de phase 1. Enfin, une autre version biosimilaire, BOW015 (Infimab®) de l’américain Epirus Biopharmaceuticals a vu son développement suspendu avant l’initiation d’une phase 3 dans la polyarthrite rhumatoïde. Confronté à de graves difficultés financières, la société a choisi de concentrer ses efforts sur BOW080 (eculizumab), version biosimilaire de Soliris® d’Alexion pour le traitement de maladies hématologiques très rares et BOW070 (tocilizumab), version biosimilaire d’Actemra® de Roche pour le traitement de la maladie de Castleman.

 

Quelques autres biosimilaires en développement

Le californien Sorrento Therapeutics et son partenariat chinois Mabtech ont finalisé une étude de phase 2­3 en Chine avec le STI­004, biosimilaire de Xolair® (omalizumab), anticorps anti IgE du suisse Novartis. Autorisé dans le traitement de l’asthme et de l’urticaire chronique idiopathique, Xolair® a obtenu ses premièrs AMM en juin 2003 aux Etats­Unis et en octobre 2005 en Europe. Ses brevets expirent en juin 2017 aux Etats­Unis et en août 2017 en Europe. Les ventes de Xolair® ont atteint 0,8 milliard de $ en 2015.

L’accord entre Sorrento Therapeutics et Mabtech prévoit aussi le développement d’un biosimilaire (STI­003) d’un autre anticorps de Novartis, Simulect® (basiliximab). Cet anticorps dirigé contre l’antigène CD25 est un agent immunosuppresseur autorisé depuis 1998 en Europe et aux Etats­Unis pour prévenir le rejet de greffe de reins. Ses brevets sont tombés dans le domaine public en Europe en avril 2013.

Le suédois Xbrane Biopharma travaille quant à lui au développement de Xcimzane, un biosimilaire de Cimzia® (certolizumab pegol) du belge UCB. Ce fragment d’anticorps dirigé contre le facteur de nécrose des tumeurs (TNF α) est autorisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondyloarthrite axiale et du rhumatisme psoriasique. Ses premières approbations remontent à avril 2008 aux Etats­Unis et à octobre 2009 en Europe tandis que ses brevets expirent en 2024 en Europe et aux Etats­Unis. Les ventes de Cimzia® ont généré un revenu de 1,08 milliard d’euros pour UCB en 2015. Le portefeuille du suédois compte aussi Xoncane, biosimilaire d’Oncaspar® (pegascarpase) de Baxalta/Shire autorisé pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë depuis 1994 aux Etats­Unis.

L’américain Epirus Biopharmaceuticals se concentre quant à lui sur le développement de deux biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Le premier, BOW080 est une version biosimilaire de Soliris® (eculizumab – anticorps dirigé contre la protéine C5 du système du complément) d’Alexion pour le traitement de maladies hématologiques très rares. L’anticorps est indiqué dans le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne et du syndrome hémolytique et urémique atypique. Il a obtenu ses premières AMM en mars 2007 aux Etats­Unis et en juin 2007 en Europe, avec des brevets qui tomberont dans le domaine public en mai 2020 en Europe et en mars 2021 aux Etats­Unis. Les ventes de Soliris® ont atteint 2,6 milliards de $ en 2015.

Le second biosimilaire du portefeuille d’Epirus est le BOW070, version biosimilaire d’Actemra®/Ro Actemra® (tocilizumab) de Roche que l’américain a choisi de développer dans une indication rare autorisée au Japon, la maladie de Castleman. Cet anticorps dirigé contre le récepteur de l’interleukine­6 est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de l’arthrite idiopathique juvénile systémique. Il est autorisé depuis janvier 2009 en Europe et depuis janvier 2010 aux Etats­Unis, avec des brevets déjà tombés dans le domaine public depuis décembre 2015 aux Etats­Unis. En Europe, ses brevets expireront en avril prochain. On notera qu’une première étude de phase 1 pourrait débuter au Royaume­ Uni au 2ème trimestre 2017 avec une version biosimilaire d’Actemra® développé par le taïwanais Mycena Biotech.

 

Quelques mouvements récents dans le secteur des biosimilaires

Alors que Mylan collabore déjà avec l’indien Biocon depuis 2009 pour le développement de six biosimilaires (adalimumab, bevacizumab, etanercept, filgrastim, pegfilgrastim et trastuzumab), le groupe américain, qui figure parmi les leaders mondiaux des génériques, s’est donné les moyens au début de l’année de renforcer encore son portefeuille avec la conclusion d’un accord avec son compatriote Momenta Pharmaceuticals. Outre un biosimilaire d’Orencia® (abatacept), le M834, cette alliance va lui donner accès à cinq autres produits (anticorps monoclonaux et protéines de fusion) actuellement en phase précoce de développement.

Le hongrois Gedeon Richter s’appuie quant à lui sur le japonais Mochida Pharmaceutical et sur l’allemand Stada pour la commercialisation de ses biosimilaires au Japon et en Russie. L’accord de licence et de distribution conclu en août 2015 avec Stada inclut un pegfilgrastim biosimilaire et un biosimilaire de Forteo® (teriparatide). Gedeon Richter va par ailleurs investir près de cinq millions d’euros pour agrandir son site de production biotech de Debrecen. Construite en 2012 pour abriter ses activités de développement et de production de biosimilaires, l’unité sera dotée de 125 nouveaux postes qui s’ajouteront aux 200 personnes déjà présentes sur le site. Gedeon Richter mise maintenant sur la mise sur le marché de ses premiers biosimilaires développés en interne à partir de 2017. Le groupe s’est également doté d’un biosimilaire de Gonal­F®, avec le rachat en juin dernier du suisse Finox Biotech, opération qui lui permet également de se renforcer dans le domaine de la santé féminine.

Parallèlement, Teva pourrait signer son retour dans le monde des biosimilaires, activité qu’il avait interrompu voici trois ans avec l’arrêt de sa joint­venture avec Lonza. Le groupe israélien a en effet finalisé début août le rachat d’Actavis, partenaire d’Amgen depuis 2011 pour le développement et la commercialisation de sept biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Du côté des génériqueurs indiens, Cipla a quant à lui signé cet été un accord pour la construction d’une usine dédiée à la production de biosimilaires, à Durban en Afrique du Sud. Les travaux doivent commencer au début de l’année prochaine pour une entrée en activité prévue au troisième trimestre 2018.

 

Les médicaments biosimilaires autorisés aux Etats­Unis

Depuis la mise en place au printemps 2015 de la réglementation américaine sur les biosimilaires, quatre médicaments biosimilaires correspondant à quatre produits de référence sont maintenant autorisés aux Etats­Unis. Un biosimilaire d’Eprex®, Retacrit® de Pfizer, est aussi en cours d’enregistrement.

  • ­ Produit de référence Lantus® (insuline glargine)
    Basaglar® de Boehringer Ingelheim et Eli Lilly (AMM : 16/12/2015) ­
  • Produit de référence Enbrel® (etanercept)
    Erelzi® de Sandoz (AMM : 30/08/2016)
    ­
  • Produit de référence Remicade® (infliximab)
    Inflectra® d’Hospira (AMM : 05/04/2016)
    ­
  • Produit de référence Neupogen® (filgrastim)
    Zarxio® de Sandoz (AMM : 06/03/2015)

 

Les médicaments biosimilaires autorisés en Europe

Depuis la mise en place de la réglementation européenne sur les biosimilaires en 2006, 22 médicaments biosimilaires correspondant à sept produits de référence ont été autorisés en Europe. Outre Enbrel®, les six autres produits de référence sont Eprex®, Genotropin®, Gonal­ F®, Lantus®, Neupogen®, Remicade®.

  • ­ Produit de référence Eprex® (epoetine alfa) Abseamed® de Medice (AMM : 28/08/2007)
    Binocrit® de Sandoz (AMM : 28/08/2007)
    Epoetine Alfa Hexal d’Hexal/Sandoz (AMM : 28/08/2007) Retacrit® d’Hospira/Pfizer (AMM : 18/12/2007)
    Silapo® de Stada (AMM : 18/12/2007)
  • ­ Produit de référence Genotropin® (somatropine)
    Omnitrope® de Sandoz (AMM : 12/04/2006)
    Valtropin® de BioPartners (AMM : 24/04/2006 et retrait de l’AMM : 14/05/2012)
  • ­ Produit de référence Gonal­F® (follitropine alfa ­ FSH)
    Bemfola® de Finox Biotech, racheté en juin 2016 par le hongrois Gedeon Richter (AMM : 24/03/2014)
    Ovaleap® de Teva (AMM : 27/09/2013)
  • ­ Produit de référence Lantus® (insuline glargine)
    Abasaglar® de Boehringer Ingelheim et Eli Lilly (AMM : 09/09/2014)
    ­
  • Produit de référence Neupogen® (filgrastim)
    Accofil® d’Accord Healthcare/Intas Pharmaceuticals (AMM : 18/09/2007)
    Biograstim® de CT Arzneimittel (AMM : 15/09/2008)
    Filgrastim Hexal d’Hexal/Sandoz (AMM : 06 /02 /2009)
    Filgrastim Ratiopharm de Ratiopharm (AMM : 15/09/2008 et retrait de l’AMM : 20/04/2011)
    Grastofil® de Stada (AMM : 18/10/2013)
    Nivestim® d’Hospira (AMM : 08/06/2010)
    Ratiograstim® de Ratiopharm (AMM : 15/09/2008)
    Tevagrastim® de Teva (AMM : 15/09/2008)
    Zarzio® de Sandoz (AMM : 06/02/2009)
    ­
  • Produit de référence Remicade® (infliximab)
    Flixabi® de Samsung Bioepis (AMM : 30/05/2016)
    Remsima®/Inflectra® d’Hospira/Celltrion (AMM : 10/09/2013)

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