2017 restera probablement dans les annales comme un des meilleurs crus de la décennie en Europe et aux Etats-Unis. Après une année 2016 marquée par les incertitudes liées aux résultats des élections présidentielles américaines, la FDA a enregistré 42 nouvelles entités moléculaires (NEM) et produits biologiques, se rapprochant des niveaux quasi historiques de 2015 où l’agence a attribué 45 AMM. Même cas de figure dans l’UE, où l’agence européenne du médicament a approuvé 36 NEM contre 37 en 2015.
L’année 2017 a été une année féconde pour l’innovation et pour l’autorisation de nouvelles entités moléculaires en Europe et aux Etats-Unis. Un tiers des AMM délivrées par la FDA en 2017 concerne des médicaments first-in-class tandis que plus de 60% des nouveaux médicaments autorisés par l’agence américaine (28 sur 46) ont bénéficié d’une procédure prioritaire permettant de réduire la durée de leur évaluation à six mois au lieu de dix (1). En 2017, les autorisations de mise sur le marché accordées à des NEM ont été attribuées à 44 laboratoires se répartissant entre Etats-Unis (24), UE (13), Japon (4), Suisse (2) et Israël (1). Deux groupes, l’américain Pfizer et le suisse Novartis, totalisent chacun quatre AMM obtenues en 2017 en Europe et/ou aux Etats-Unis, devant AstraZeneca et Roche qui affichent chacun un score de trois AMM en 2017. Sept autres laboratoires (Gilead Sciences, Merck&Co, Roche, Sanofi, Takeda, Tesaro, Ultragenyx et Valeant) ont chacun obtenu deux AMM en Europe et/ou aux Etats-Unis en 2017.
Premières thérapies CAR-T pour le cancer
L’oncologie reste clairement le secteur le plus prolifique en termes de nombre de produits approuvés. De part et d’autre de l’Atlantique, 18 nouvelles solutions thérapeutiques ont été autorisées ou ont obtenu un avis favorable, 11 pour le traitement de tumeurs solides (sein [3], vessie [3], poumons [2], rein [1], prostate [1], ovaires [1], tumeurs gastroentéropancréatiques [1]) et sept pour le traitement de cancers hématologiques. L’année 2017 a été marquée par les premières autorisations des immunothérapies CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell – cellules T porteuses d’un récepteur chimérique), où les lymphocytes T prélevés chez le patient sont modifiés in vitro pour exprimer un récepteur capable de reconnaître un antigène tumoral spécifique puis réinjectés pour initier une réponse anticancéreuse. Pionnier dans ce domaine depuis l’accord signé en 2012 avec l’université de Pennsylvannie, le suisse Novartis a pris une longueur d’avance en obtenant la toute première approbation d’une thérapie CAR-T, Kymriah® autorisé en août dernier aux Etats-Unis pour le traitement de la leucémie aïguë lymphoblastique. En octobre, un autre concurrent de poids, l’américain Gilead Sciences obtenait quant à lui le feu vert d’une deuxième thérapie CAR-T, Yescarta® développé par son compatriote Kite Pharma dont il venait de finaliser l’acquisition deux semaines auparavant.
Deux nouveaux anti PD-L1
Toujours dans le domaine de l’immunothérapie, deux nouveaux médicaments, Bavencio® (avelumab) et Imfinzi® (durvalumab) sont venus renforcer l’arsenal des anticorps agissant sur des points de contrôle du système immunitaire (immune checkpoint inhibitor – ICI). Au total, six anticorps ICI sont maintenant autorisés dans le monde. Le premier commercialisé, l’anticorps anti CTLA4 Yervoy® (ipilimumab) de BMS, autorisé depuis 2011 dans le traitement du mélanome, a généré des ventes d’1,2 milliard de $ en 2017. Les anticorps anti PD-1, Keytruda® (pembrolizumab) de Merck&Co et Opdivo® (nivolumab) de BMS, tous deux autorisés depuis 2014, sont indiqués respectivement dans sept et neuf formes de cancers et ont représenté des ventes de 3,81 et de 4,9 milliards de $ en 2017. Les trois derniers sont des anticorps anti PD-L1, Tecentriq® (atezolizumab) de Roche approuvé en 2016 et maintenant Bavencio® de l’allemand Merck KGaA et de l’américain Pfizer et Imfinzi® du britannique AstraZeneca. Bavencio® est ainsi indiqué dans une forme de cancer dermatologique rare, le carcinome à cellules de Merkel, et dans une forme de tumeur de la vessie, le carcinome urothélial métastatique ou localement avancé, pathologie pour laquelle Imfinzi® possède aussi une AMM.
Des thérapies ciblées toujours très présentes
Parallèlement, les thérapies ciblées conservent une place importante parmi les NEM autorisés en 2017 pour le traitement de cancers. On dénombre ainsi quatre inhibiteurs de tyrosine kinase. Il s’agit d’Alunbrig® (brigatinib) du japonais Takeda Pharmaceuticals dans le cancer des poumons non à petites cellles métastatique ALK+, de Calquence® (acalabrutinib) du britannique AstraZeneca (GB) dans le lymphome à cellules du manteau, de Fotivda® d’Aveo Oncology et Eusa Pharma dans le carcinome rénal avancé et de Nerlynx® (neratinib) de l’américain Puma Biotechnology. Ce dernier n’a été approuvé qu’aux Etats-Unis, l’agence européenne du médicament ayant émis un avis défavorable à sa commercialisation en février dernier. Quant à Novartis, outre sa thérapie CAR-T Kymriah®, le suisse a vu son inhibiteur multikinase Rydapt® autorisé en Europe et aux Etats-Unis pour le traitement de la leucémie myéloïde aïguë FLT3, mais aussi dans une indication orpheline, la mastocytose systémique avancée. Enfin, deux nouveaux inhibiteurs des kinases cycline dépendante CDK4 et CDK6 vont maintenant concurrencer le premier membre de cette classe, Ibrance® (palbociclib) de Pfizer autorisé en 2015 pour le traitement du cancer du sein métastatique ou localement avancé HR+, HER2-. Il s’agit de Verzenio® (abemaciclib) d’Eli Lilly (USA) autorisé fin septembre aux Etats-Unis et en cours d’évaluation en Europe et de Kisqali® (ribociclib) de Novartis autorisé en mars aux Etats-Unis et en août en Europe.
Sept d’un coup !
La lutte contre les maladies autoimmunes et immunologiques s’est enrichie de sept nouveaux médicaments en 2017. Pour la première fois, un traitement, Ocrevus® de Roche, est maintenant indiqué dans les deux formes de la sclérose en plaques, la forme récurrente/rémittente et la forme progressive. Un produit de thérapie cellulaire, Alofisel® (darvadstrocel) du belge Tigenix, a reçu un avis favorable dans l’UE fin 2017 pour le traitement des fistules périanales complexes chez les patients atteints de la maladie de Crohn (2). Deux médicaments supplémentaires, Kevzara® (sarilumab – anticorps anti IL-6R) de Sanofi et Xeljanz® (tofacitinib – inhibiteur de kinase JAK) de Pfizer, sont maintenant autorisés pour la polyarthrite rhumatoïde. Dans le domaine dermatologique, un nouveau traitement de la dermatite atopique, Dupixent® (sarilumab) de Sanofi a été autorisé tandis que deux anticorps monoclonaux, l’un dirigé contre l’interleukine-17, Siliq®/Kyntheum® (brodalumab) de l’américain Valeant et du danois LEO Pharma, et l’autre contre l’interleukine-23, Tremfya® (guselkumab) de Johnson&Johnson sont dorénavant indiqués dans le traitement du psoriasis.
Dans le domaine des maladies infectieuses, deux nouvelles combinaisons d’antiviraux à action directe Mavyret® (glecaprevir et pibrentasvir) d’Abbvie et Vosevi® (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) de Gilead ont été autorisées pour le traitement de l’hépatite C chez des patients infectés par des virus de génotype 1 à 6. Dans le domaine des maladies rares, on notera l’autorisation d’Hemlibra® (emicizumab), premier médicament non dérivé d’un facteur de coagulation indiqué pour le traitement de l’hémophilie, Deux thérapies enzymatiques de substitution ont aussi obtenu leur feu vert en 2017, Brineura® (cerliponase alpha) de Biomarin dans une maladie génétique neurodégénérative, la maladie de Batten, et Mepsevii® (vestronidase alfa-vjbk) d’Ultragenyx dans la mucopolysaccharidose de type 7. Cette société américaine a également obtenu l’enregistrement en Europe de Crysvita® (burosumab) dans l’hypophosphatémie liée à l’X.
Neuf biosimilaires de plus en Europe en 2017
Dans le champ des biosimilaires, la FDA a autorisé cinq produits supplémentaires en 2017, portant ainsi à neuf le nombre de biosimilaires autorisés aux Etats-Unis. Il s’agit de :
– deux biosimilaires de Remicade® (infliximab), Ixifi® (infliximab-qbtx) de Pfizer et Renflexis® (infliximab-abda) de Merck&Co et de Samsung Bioepis,
– d’un biosimilaire d’Humira® (adalimumab), Cyltezo® (adalimumab-adbm) de Boehringer-Ingelheim,
– d’un biosimilaire d’Avastin® (bevacizumab) Mvasi® (bevacizumab-awwb) d’Allergan et d’Amgen
– et d’un biosimilaire d’Herceptin® (trastuzumab), Ogivri® (trastuzumab-dkst) de Mylan et Biocon.
Depuis la première autorisation accordée par la FDA en 2015, trois biosimilaires de Remicade®, deux biosimilaires d’Humira®, un biosimilaire d’Enbrel® (etanercept), un biosimilaire d’Avastin® (bevacizumab), un biosimilaire d’Herceptin® (trastuzumab) et un biosimilaire de Neupogen® (filgrastim), sont maintenant approuvés aux Etats-Unis.
Dans l’UE, la Commission européenne a donné son feu vert à la commercialisation de neuf biosimilaires en 2017. Il s’agit de :
– trois biosimilaires d’Humira®, Cyltezo® de Boehringer Ingelheim, Amgevita® d’Amgen et Imraldi® de Biogen et Samsung Bioepis,
– un biosimilaire d’Herceptin®, Ontruzant® de Samsung Bioepis,
– un biosimilaire de Rituxan® (rituximab), Blitzima® de Celltrion,
– un biosimilaire d’Enbrel®, Erelzi® de Sandoz,
– un biosimilaire d’Humalog® (insuline lispro), Insulin lispro Sanofi de Sanofi,
– un biosimilaire de Lantus® (insuline glargine), Lusduna® de Merck&Co
– et un biosimilaire de Forsteo® (teriparatide), Movymia® de Gedeon Richter et Stada.
Au total, 38 biosimilaires sont autorisés dans l’Union Européenne, qui dispose d’une réglementation spécifique pour ces médicaments depuis 2006. Les biomédicaments pour lesquels on y dénombre le plus de versions biomilaires approuvées en Europe sont Neupogen® (7), Rituxan® (6), Humira® (4), Remicade® et Epogen® (3).
Anne-Lise Berthier
(1) Les statuts permettant d’obtenir une évaluation prioritaire aux Etats-Unis sont les procédures Fast track, Breakthrough therapy, Priority Review, Accelerated Approval.
(2) Tigenix fait l’objet d’une offre de rachat lancée par le groupe japonais Takeda en janvier 2018.
AMM 2017 : un cru performant, équivalent à 2015
2017 restera probablement dans les annales comme un des meilleurs crus de la décennie en Europe et aux Etats-Unis. Après une année 2016 marquée par les incertitudes liées aux résultats des élections présidentielles américaines, la FDA a enregistré 42 nouvelles entités moléculaires (NEM) et produits biologiques, se rapprochant des niveaux quasi historiques de 2015 où l’agence a attribué 45 AMM. Même cas de figure dans l’UE, où l’agence européenne du médicament a approuvé 36 NEM contre 37 en 2015.
L’année 2017 a été une année féconde pour l’innovation et pour l’autorisation de nouvelles entités moléculaires en Europe et aux Etats-Unis. Un tiers des AMM délivrées par la FDA en 2017 concerne des médicaments first-in-class tandis que plus de 60% des nouveaux médicaments autorisés par l’agence américaine (28 sur 46) ont bénéficié d’une procédure prioritaire permettant de réduire la durée de leur évaluation à six mois au lieu de dix (1). En 2017, les autorisations de mise sur le marché accordées à des NEM ont été attribuées à 44 laboratoires se répartissant entre Etats-Unis (24), UE (13), Japon (4), Suisse (2) et Israël (1). Deux groupes, l’américain Pfizer et le suisse Novartis, totalisent chacun quatre AMM obtenues en 2017 en Europe et/ou aux Etats-Unis, devant AstraZeneca et Roche qui affichent chacun un score de trois AMM en 2017. Sept autres laboratoires (Gilead Sciences, Merck&Co, Roche, Sanofi, Takeda, Tesaro, Ultragenyx et Valeant) ont chacun obtenu deux AMM en Europe et/ou aux Etats-Unis en 2017.
Premières thérapies CAR-T pour le cancer
L’oncologie reste clairement le secteur le plus prolifique en termes de nombre de produits approuvés. De part et d’autre de l’Atlantique, 18 nouvelles solutions thérapeutiques ont été autorisées ou ont obtenu un avis favorable, 11 pour le traitement de tumeurs solides (sein [3], vessie [3], poumons [2], rein [1], prostate [1], ovaires [1], tumeurs gastroentéropancréatiques [1]) et sept pour le traitement de cancers hématologiques. L’année 2017 a été marquée par les premières autorisations des immunothérapies CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell – cellules T porteuses d’un récepteur chimérique), où les lymphocytes T prélevés chez le patient sont modifiés in vitro pour exprimer un récepteur capable de reconnaître un antigène tumoral spécifique puis réinjectés pour initier une réponse anticancéreuse. Pionnier dans ce domaine depuis l’accord signé en 2012 avec l’université de Pennsylvannie, le suisse Novartis a pris une longueur d’avance en obtenant la toute première approbation d’une thérapie CAR-T, Kymriah® autorisé en août dernier aux Etats-Unis pour le traitement de la leucémie aïguë lymphoblastique. En octobre, un autre concurrent de poids, l’américain Gilead Sciences obtenait quant à lui le feu vert d’une deuxième thérapie CAR-T, Yescarta® développé par son compatriote Kite Pharma dont il venait de finaliser l’acquisition deux semaines auparavant.
Deux nouveaux anti PD-L1
Toujours dans le domaine de l’immunothérapie, deux nouveaux médicaments, Bavencio® (avelumab) et Imfinzi® (durvalumab) sont venus renforcer l’arsenal des anticorps agissant sur des points de contrôle du système immunitaire (immune checkpoint inhibitor – ICI). Au total, six anticorps ICI sont maintenant autorisés dans le monde. Le premier commercialisé, l’anticorps anti CTLA4 Yervoy® (ipilimumab) de BMS, autorisé depuis 2011 dans le traitement du mélanome, a généré des ventes d’1,2 milliard de $ en 2017. Les anticorps anti PD-1, Keytruda® (pembrolizumab) de Merck&Co et Opdivo® (nivolumab) de BMS, tous deux autorisés depuis 2014, sont indiqués respectivement dans sept et neuf formes de cancers et ont représenté des ventes de 3,81 et de 4,9 milliards de $ en 2017. Les trois derniers sont des anticorps anti PD-L1, Tecentriq® (atezolizumab) de Roche approuvé en 2016 et maintenant Bavencio® de l’allemand Merck KGaA et de l’américain Pfizer et Imfinzi® du britannique AstraZeneca. Bavencio® est ainsi indiqué dans une forme de cancer dermatologique rare, le carcinome à cellules de Merkel, et dans une forme de tumeur de la vessie, le carcinome urothélial métastatique ou localement avancé, pathologie pour laquelle Imfinzi® possède aussi une AMM.
Des thérapies ciblées toujours très présentes
Parallèlement, les thérapies ciblées conservent une place importante parmi les NEM autorisés en 2017 pour le traitement de cancers. On dénombre ainsi quatre inhibiteurs de tyrosine kinase. Il s’agit d’Alunbrig® (brigatinib) du japonais Takeda Pharmaceuticals dans le cancer des poumons non à petites cellles métastatique ALK+, de Calquence® (acalabrutinib) du britannique AstraZeneca (GB) dans le lymphome à cellules du manteau, de Fotivda® d’Aveo Oncology et Eusa Pharma dans le carcinome rénal avancé et de Nerlynx® (neratinib) de l’américain Puma Biotechnology. Ce dernier n’a été approuvé qu’aux Etats-Unis, l’agence européenne du médicament ayant émis un avis défavorable à sa commercialisation en février dernier. Quant à Novartis, outre sa thérapie CAR-T Kymriah®, le suisse a vu son inhibiteur multikinase Rydapt® autorisé en Europe et aux Etats-Unis pour le traitement de la leucémie myéloïde aïguë FLT3, mais aussi dans une indication orpheline, la mastocytose systémique avancée. Enfin, deux nouveaux inhibiteurs des kinases cycline dépendante CDK4 et CDK6 vont maintenant concurrencer le premier membre de cette classe, Ibrance® (palbociclib) de Pfizer autorisé en 2015 pour le traitement du cancer du sein métastatique ou localement avancé HR+, HER2-. Il s’agit de Verzenio® (abemaciclib) d’Eli Lilly (USA) autorisé fin septembre aux Etats-Unis et en cours d’évaluation en Europe et de Kisqali® (ribociclib) de Novartis autorisé en mars aux Etats-Unis et en août en Europe.
Sept d’un coup !
La lutte contre les maladies autoimmunes et immunologiques s’est enrichie de sept nouveaux médicaments en 2017. Pour la première fois, un traitement, Ocrevus® de Roche, est maintenant indiqué dans les deux formes de la sclérose en plaques, la forme récurrente/rémittente et la forme progressive. Un produit de thérapie cellulaire, Alofisel® (darvadstrocel) du belge Tigenix, a reçu un avis favorable dans l’UE fin 2017 pour le traitement des fistules périanales complexes chez les patients atteints de la maladie de Crohn (2). Deux médicaments supplémentaires, Kevzara® (sarilumab – anticorps anti IL-6R) de Sanofi et Xeljanz® (tofacitinib – inhibiteur de kinase JAK) de Pfizer, sont maintenant autorisés pour la polyarthrite rhumatoïde. Dans le domaine dermatologique, un nouveau traitement de la dermatite atopique, Dupixent® (sarilumab) de Sanofi a été autorisé tandis que deux anticorps monoclonaux, l’un dirigé contre l’interleukine-17, Siliq®/Kyntheum® (brodalumab) de l’américain Valeant et du danois LEO Pharma, et l’autre contre l’interleukine-23, Tremfya® (guselkumab) de Johnson&Johnson sont dorénavant indiqués dans le traitement du psoriasis.
Dans le domaine des maladies infectieuses, deux nouvelles combinaisons d’antiviraux à action directe Mavyret® (glecaprevir et pibrentasvir) d’Abbvie et Vosevi® (sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) de Gilead ont été autorisées pour le traitement de l’hépatite C chez des patients infectés par des virus de génotype 1 à 6. Dans le domaine des maladies rares, on notera l’autorisation d’Hemlibra® (emicizumab), premier médicament non dérivé d’un facteur de coagulation indiqué pour le traitement de l’hémophilie, Deux thérapies enzymatiques de substitution ont aussi obtenu leur feu vert en 2017, Brineura® (cerliponase alpha) de Biomarin dans une maladie génétique neurodégénérative, la maladie de Batten, et Mepsevii® (vestronidase alfa-vjbk) d’Ultragenyx dans la mucopolysaccharidose de type 7. Cette société américaine a également obtenu l’enregistrement en Europe de Crysvita® (burosumab) dans l’hypophosphatémie liée à l’X.
Neuf biosimilaires de plus en Europe en 2017
Dans le champ des biosimilaires, la FDA a autorisé cinq produits supplémentaires en 2017, portant ainsi à neuf le nombre de biosimilaires autorisés aux Etats-Unis. Il s’agit de :
– deux biosimilaires de Remicade® (infliximab), Ixifi® (infliximab-qbtx) de Pfizer et Renflexis® (infliximab-abda) de Merck&Co et de Samsung Bioepis,
– d’un biosimilaire d’Humira® (adalimumab), Cyltezo® (adalimumab-adbm) de Boehringer-Ingelheim,
– d’un biosimilaire d’Avastin® (bevacizumab) Mvasi® (bevacizumab-awwb) d’Allergan et d’Amgen
– et d’un biosimilaire d’Herceptin® (trastuzumab), Ogivri® (trastuzumab-dkst) de Mylan et Biocon.
Depuis la première autorisation accordée par la FDA en 2015, trois biosimilaires de Remicade®, deux biosimilaires d’Humira®, un biosimilaire d’Enbrel® (etanercept), un biosimilaire d’Avastin® (bevacizumab), un biosimilaire d’Herceptin® (trastuzumab) et un biosimilaire de Neupogen® (filgrastim), sont maintenant approuvés aux Etats-Unis.
Dans l’UE, la Commission européenne a donné son feu vert à la commercialisation de neuf biosimilaires en 2017. Il s’agit de :
– trois biosimilaires d’Humira®, Cyltezo® de Boehringer Ingelheim, Amgevita® d’Amgen et Imraldi® de Biogen et Samsung Bioepis,
– un biosimilaire d’Herceptin®, Ontruzant® de Samsung Bioepis,
– un biosimilaire de Rituxan® (rituximab), Blitzima® de Celltrion,
– un biosimilaire d’Enbrel®, Erelzi® de Sandoz,
– un biosimilaire d’Humalog® (insuline lispro), Insulin lispro Sanofi de Sanofi,
– un biosimilaire de Lantus® (insuline glargine), Lusduna® de Merck&Co
– et un biosimilaire de Forsteo® (teriparatide), Movymia® de Gedeon Richter et Stada.
Au total, 38 biosimilaires sont autorisés dans l’Union Européenne, qui dispose d’une réglementation spécifique pour ces médicaments depuis 2006. Les biomédicaments pour lesquels on y dénombre le plus de versions biomilaires approuvées en Europe sont Neupogen® (7), Rituxan® (6), Humira® (4), Remicade® et Epogen® (3).
Anne-Lise Berthier
(1) Les statuts permettant d’obtenir une évaluation prioritaire aux Etats-Unis sont les procédures Fast track, Breakthrough therapy, Priority Review, Accelerated Approval.
(2) Tigenix fait l’objet d’une offre de rachat lancée par le groupe japonais Takeda en janvier 2018.
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